《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》解讀:8大毒性的處理...

近年來，免疫治療成為有望治癒腫瘤的重要手段，主要作用於人體免疫系統。PD-1/PD-L1的發現和應用，通過解除機體免疫抑制，增強免疫功能發揮抗腫瘤作用。在目前免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)廣泛應用以及國內原研藥物相繼進入臨床的情況下，免疫相關不良反應管理的必要性和重要性日益凸顯，為了保障免疫治療臨床應用的規範化和安全性，中國臨床腫瘤學會於2019年4月推出首部《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》(以下簡稱CSCO指南)，以填補我國免疫治療缺乏中國元素的不良反應管理指南的空白，同時也是首部針對泛瘤種編寫的CSCO指南。

本文將簡要介紹CSCO指南的內容，並對比NCCN指南，以期為免疫檢查點抑制劑相關的毒性的管理帶來更深層次的理解。

1. 特殊人群篩查與基線檢查

ICIs相關的毒性包括免疫相關的不良事件(immune-related adverse events，irAEs)和輸注反應。由於某些特殊人群存在潛在的ICIs相關的毒性或其他非預期的毒性風險，臨床醫師必須在治療前與患者及其家屬充分溝通，權衡利弊，謹慎選擇ICIs治療。與NCCN指南不同的是，CSCO指南針對每類特殊人群給出具體建議：

(1)妊娠期患者，不推薦使用ICIs，為Ⅰ級推薦；

(2)對於B肝/C肝病毒攜帶者、老年患者以及免疫接種的患者，可以使用ICIs，均為Ⅰ級推薦(免疫接種的患者特別指出使用的ICIs為PD-1和PD-L1抑制劑，且在ICIs治療過程中，允許使用滅活或滅活製劑的疫苗，但不建議接種活疫苗)；

(3)對於自身免疫性疾病患者、接受造血幹細胞或器官移植的患者、更換ICIs治療的患者、驅動基因突變陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者和人類免疫缺陷病毒(HIV)攜帶者，特定情況下可考慮使用ICIs，其中對於HIV攜帶者為Ⅱ級推薦，其他均為Ⅲ級推薦(除外需要高劑量免疫抑制劑控制病情的接受造血幹細胞或器官移植的患者)；

(4)對於一般狀況較差(ECOG評分≥2)的患者，獲益程度有限，建議謹慎使用ICIs，為Ⅱ級推薦。

在基線檢查方面，CSCO指南較NCCN指南更加全面及具體，如在一般情況包含基線用藥情況和特定腫瘤類型的基因突變狀態，心血管檢查中具體列出檢查項目(心肌酶譜、心電圖和心臟彩超等)。

2. 毒性管理

臨床處理毒性是按照分級原則進行的，CSCO指南將毒性分為5個級別：G1為輕度毒性；G2為中度毒性；G3為重度毒性；G4為危及生命的毒性；G5為與毒性相關的死亡。這基本對應於常見不良反應事件評價標準(CTCAE) 4.03的不良反應分級。

毒性管理在很大程度上依賴於糖皮質激素，臨床上應該根據毒性分級來判斷是否使用激素以及劑量和劑型。總體來說，G1~2的毒性一般選擇口服激素。不過，有時由於嚴重毒性來勢兇險，例如心臟、肺、肝臟和神經系統毒性，要首選高劑量靜脈滴注激素。使用激素要及時，延遲使用(>5 d)會影響部分ICIs相關毒性的最終處理效果，例如腹瀉/結腸炎。為防止毒性復發，激素減量應逐步進行(>4周，有時需要6~8周或更長時間)，特別是在治療免疫相關性肺炎和肝炎之時。需要注意的是，甲狀腺功能減退和其他內分泌毒性(如糖尿病)，不需要激素治療，推薦使用替代性激素治療。通常，不建議在ICIs治療前使用激素來預防輸注反應。

在激素無效的情況下可以考慮使用其他免疫抑制劑，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑(如英夫利西單抗)、麥考酚酯、他克莫司及生物性免疫製劑如抗胸腺細胞球蛋白(ATG)等。

2.1 皮膚毒性

與NCCN指南一致，CSCO指南將皮膚毒性反應的處理按照斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮炎/Stevens-Johnson症候群(SJS)/中毒性表皮壞死松解症(TEN)3個分類分別形成診療流程圖，但分級上稍有差異，NCCN指南中瘙癢分為G1~3，另外2類分G1~4，而CSCO指南中只有大皰性皮炎/SJS/TEN分G1~4，提示更應注意其嚴重性。

皮膚活檢不僅有助於明確診斷，同時也有助於推進機制研究，NCCN指南中只強調對大皰性皮炎/SJS/TEN進行皮膚活檢，對於斑丘疹，建議「如果有異常特徵，考慮活檢」，對於瘙癢，未建議皮膚活檢。CSCO指南中，針對3類皮膚毒性反應，均建議活檢，並且根據級別不同，推薦等級不同，具體為：對於斑丘疹/皮疹，G2為Ⅲ級推薦，G3為Ⅱ級推薦；對於瘙癢，G3為Ⅲ級推薦；對於大皰性皮炎/SJS/TEN，G3~4為Ⅲ級推薦。

CSCO指南更加強調血液檢查的重要性，尤其對於大皰性皮炎/SJS/TEN，任何級別都推薦進行血常規、肝腎功能、電解質和C反應蛋白檢查，而NCCN指南中並未提及。

國內學者報導PD-1抑制劑SHR-1210單藥導致的反應性皮膚毛細血管增生症(cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP)的情況，發生率為77.1%，形態學表現大致可分為「紅痣型」、「珍珠型」、「桑椹型」、「斑片型」和「瘤樣型」5種，以前兩者最為多見[10]。CSCO指南參考皮膚和皮下組織疾病的分級標準將CCEP分為G1~3，並根據不同分級分別給出管理建議。所有報導的CCEP都是1~2，>80%為G1；73.1%出現在ICIs治療的第1個周期內。SHR-1210聯合化療或阿帕替尼能夠降低CCEP發生率。

2.2 內分泌毒性

與NCCN指南基本一致，但CSCO指南在分級方面更加詳細，甲狀腺功能減退和亢進根據症狀的嚴重程度分為G1~4，高血糖根據空腹血糖數值分為G1~4。

(1)甲狀腺功能減退：繼續ICIs治療；促甲狀腺激素(TSH)升高(>10 μIU/mL)，補充甲狀腺素；如確診為中樞性甲狀腺功能減退，參照垂體炎治療。

(2)甲狀腺功能亢進：繼續ICIs治療；有症狀，口服普萘洛爾等緩解症狀；複查TSH仍然低於正常值，游離T4/總T3升高，建議行4 h或24 h攝碘率以明確是否有甲狀腺功能亢進或毒性瀰漫性甲狀腺腫(Graves病)等；如果TSH>10 μIU/mL，則開始補充甲狀腺素。

(3)垂體炎：暫停ICIs治療，直至急性症狀緩解；伴有臨床症狀，可予激素治療。

(4)原發性腎上腺功能減退：暫停ICIs治療；在給予其他激素替代治療之前，首先給予糖皮質激素以避免腎上腺危象。

(5)高血糖：對於不同分級的高血糖/糖尿病以及酮症酸中毒(DKA)檢查結果給出相應的處理措施，DKA檢查陰性繼續ICIs治療，DKA檢查陽性暫停ICIs治療，並行DKA管理。

2.3 肝臟毒性

主要表現為谷丙轉氨酶(ALT)和(或)穀草轉氨酶(AST)升高，伴或不伴有膽紅素升高。與NCCN指南一致，治療以激素為主，效果不佳時可考慮加用麥考酚酯，仍不佳可選加用他克莫司，但不推薦使用英夫利西單抗，因其自身有潛在的肝臟毒性。NCCN指南中將肝毒性分為單純的轉氨酶升高和伴有膽紅素水平升高，將AST/ALT升高(>1級)合併膽紅素水平升高(>1級)作為永久停用免疫治療的指標，而單純的膽紅素水平升高並未給予用藥指導。CSCO指南根據CTCAE 4.03[3]中AST、ALT或總膽紅素的分級對ICIs相關肝臟毒性進行分級，且對於NCCN指南中建議永久停用ICIs的G3毒性，CSCO指南中建議停用ICIs，潑尼松劑量減至≤10 mg/d，且肝臟毒性≤1級，可重新ICIs治療(Ⅱ級推薦)。CSCO指南認為，ICIs相關的肝臟損傷預後相對較好，較少發生肝衰竭和死亡，多數患者在1~3個月恢復至基線肝功能狀態。

2.4 胃腸毒性(腹瀉/結腸炎)

胃腸毒性(腹瀉/結腸炎)是ICIs治療最常見的毒性之一，3~4級免疫相關胃腸道毒性是導致ICIs治療中斷的常見原因[13]。與NCCN指南一致，根據腹瀉程度將免疫相關腸炎分為G1~4；治療上以激素為主，效果不佳時考慮同時加用英夫利西單抗，對於G3~4，如果英夫利西單抗耐藥，考慮維多珠單抗。不同的是，CSCO指南中建議停藥的標準更嚴格，G1建議可繼續ICIs治療，G3暫停ICIs治療，只有G4永久停用ICIs治療。

2.5 肺毒性(肺炎)

肺毒性(肺炎)是一種罕見但有致命威脅的嚴重不良事件，與其他irAEs比較，肺炎發生的時間相對較晚，中位發生時間在2.8個月左右，而聯合治療的患者肺炎發病時間較早，NSCLC發生肺炎的起始時間要早於惡性黑色素瘤[14]。與NCCN指南一致，比較其他irAEs，更重視肺毒性的診治：G1毒性即建議暫停ICIs治療；G2毒性在靜脈激素治療48~72 h後若症狀無改善，按G3~4治療；G3~4，永久停用ICIs治療，靜脈激素治療48 h後若症狀無改善，可考慮英夫利昔單抗或嗎啡麥考酚或靜脈注射免疫球蛋白治療。不同於NCCN指南的是，CSCO指南中肺毒性的分級因素更複雜，除了臨床症狀外，還加入影像學和幹預措施等因素，更為全面；此外，肺毒性的管理分為Ⅰ~Ⅲ級不同級別的推薦，重點突出，更有利於臨床醫師參閱。

2.6 類風溼性/骨骼肌毒性

在關節炎方面，雖然NCCN指南和CSCO指南都分為3級，但分級標準有所不同，NCCN指南參照累及關節數、功能評價和影像學(X線片、超聲或MRI)，而CSCO指南主要依據症狀及對日常生活能力的影響來分。治療原則兩者一致。

總體來說，G1：繼續ICIs，首選非甾體類消炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，無效考慮使用激素，仍無效升級管理；G2：暫停ICIs，使用激素，無效升級管理；G3：暫停或永久停用ICIs，激素無效考慮其他免疫抑制劑。在肌炎/肌痛方面，CSCO指南的分級以及治療更為細化，摒棄肌酸激酶/醛縮酶這一因素，根據症狀及對日常生活能力的影響分為G1~3；並分別給予詳細的治療推薦，CSCO指南更為積極，更早推薦使用激素，G1如果肌酸激酶水平升高並伴有肌力減弱，可給予激素，對於G3，考慮靜脈免疫球蛋白治療級血漿置換(Ⅱ級推薦)。

2.7 輸注反應

免疫聯合治療可能增加輸注反應的複雜性，在KEYNOTE-407研究中，帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯合化療組和化療組G3~4輸注反應的發生率分別為2.4%和0.6%。

CSCO指南與NCCN指南基本一致：對輕微或中度的輸注反應需要對症治療、減慢輸液速度或暫停輸液；對再次發生的輸注反應也需要考慮永久停藥；對嚴重的、危及生命的輸注反應推薦參考各種輸注反應指南迅速處理；對3~4級輸注反應患者建議永久停藥。但CSCO指南更為細緻，G1~4分別詳述處理方案。

2.8 少見毒性管理

NCCN指南中並未按照常見和少見進行分類。

2.8.1 神經系統毒性

與NCCN指南基本一致，但CSCO指南在分級上更為細緻。

(1)重症肌無力(MG)：無G1；G2：暫停ICIs，給予吡斯的明，可予口服激素；G3~4：永久停止ICIs，除激素外，可考慮免疫球蛋白或血漿置換。

(2)格林巴利症候群：無G1；G2~4，永久停止ICIs治療，應用大劑量激素衝擊，與免疫球蛋白或血漿置換聯合應用。

(3)無菌性腦膜炎：G1~2暫停ICIs，G3~4永久停止ICIs；激素治療為主；在腦脊液結果明確以前，經驗性給予抗病毒(靜脈給予阿昔洛韋；CSCO指南中還推薦經驗性抗生素治療；Ⅱ級推薦)。

(4)腦炎：G1~2暫停ICIs，G3~4永久停止ICIs；激素治療為主，如果症狀嚴重或者出現寡克隆帶，給予激素衝擊或免疫球蛋白治療，如果病情進展或出現自身免疫性腦病，給予利妥西單抗(CSCO指南推薦或者血漿置換)；在腦脊液結果明確以前，經驗性給予抗病毒(靜脈給予阿昔洛韋；CSCO指南中還推薦經驗性抗生素治療；Ⅱ級推薦)。

(5)橫斷性脊髓炎：一旦發生，永久停止ICIs，根據病情，可給予大劑量激素衝擊聯合免疫球蛋白或者血漿置換(Ⅱ級推薦)。

2.8.2 血液毒性

NCCN指南中並未涵蓋免疫相關血液毒性。血液毒性並不多見。SHR-1210的Ⅰ期臨床研究顯示，貧血發生率為11%，其中G3~4為2%；白細胞減少症為12%，血小板減少症為1%，無G3~4 irAEs[16]。G1溶血性貧血和血小板減少症可以安全地繼續治療，更嚴重的需要激素治療，無效的話需要給予免疫抑制劑。再生障礙性貧血和獲得性血友病，無論級別，均需停藥，對於獲得性血友病，G1即建議給予激素及輸血支持治療；G2給予凝血因子替代治療，予激素±利妥昔單抗±環磷醯胺；G3~4，如果上述治療後繼續惡化，予環孢素或免疫抑制劑治療。對於再生障礙性貧血並不推薦使用激素，而是造血生長因子、ATG+環孢素和環磷醯胺等治療。由於腫瘤、其併發症和其他抗腫瘤治療均可導致血細胞減少，因此在診斷免疫相關的血液系統毒性時應排除這些因素。

2.8.3 腎臟毒性

CSCO指南中加入中國數據：在中國啟動的PD-1抑制劑的臨床研究中，腎功能不全的發生率

2.8.4 心臟毒性

心臟毒性發生率低，但心肌炎是致死的主要原因，更常見於免疫聯合治療時。與NCCN指南基本一致，輕度異常者治療期間密切隨訪；G2請心內科積極處置基礎疾病；G3~4永久停用ICIs，立即請心內科會診，給予大劑量激素脈衝治療，G4激素治療24 h無效考慮加用ATG/英夫利西單抗，但應注意的是，英夫利西單抗與心力衰竭有關，對中~重度心力衰竭患者禁用大劑量英夫利西單抗。

2.8.5 眼毒性

最常見的是葡萄膜炎和鞏膜炎，但發生率

結語

儘管ICIs總體具有良好的耐受性，但仍會產生嚴重或者不可逆的毒性反應，尤其在廣泛應用的時候，對不良反應的管理就顯得尤為重要。由於irAEs牽涉面廣，有必要進行多學科的合作和處理。隨著對其毒性研究的不斷深入，相應的臨床指南越來越多，但中國指南結合中國國情，能夠更好地應用於中國人群，值得注意的是，隨著ICIs使用的迅速增多，人們對毒性反應認識會不斷提高，指南也需與時俱進。

引用本文：

趙靜, 蘇春霞. 《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》解讀:對比NCCN免疫治療相關毒性管理指南[J]. 實用腫瘤雜誌, 2020, 35(1): 11-15.