2018年10月2日/
生物谷BIOON/---昨天（北京時間10月1日），2018年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，來自德克薩斯大學的研究者James P.Allison教授和日本京都大學的Tasuku Honjo教授因發現抑制負向免疫調節的新型癌症療法（前者發現針對CTLA-4的免疫檢查點療法，後者發現針對PD-1的免疫檢查點療法）而獲得此獎。
20世紀90年代，當研究者James P. Allison在加利福尼亞大學的實驗室從事研究期間，他對T細胞蛋白CTLA-4進行了深入研究，其是發現蛋白CTLA-4能作為T細胞制動器角色的科學家之一，如今其它研究小組正在研究闡明是否該蛋白能作為治療
自身免疫性疾病的靶點；而研究者Allison有著完全不同的想法，他開發出了一種特殊抗體，能夠結合CTLA-4並且阻斷其功能（見圖），如今他正在研究想要闡明是否阻斷CTLA-4蛋白的功能能夠釋放T細胞的制動，同時釋放免疫系統攻擊癌細胞的能力。Allison與其同事於1994年進行了首輪試驗，隨後他們又對實驗進行了重複，結果讓人不可思議，研究者所開發的特殊抗體能夠抑制制動器並且釋放機體免疫系統的抗
腫瘤T細胞活性，從而成功治療了癌症小鼠。
1992年，在研究者Allison發現CTLA-4之前，來自日本的研究者Tasuku Honjo就發現了PD-1，其是T細胞表面另外一種特殊蛋白，多年來研究者Honjo一直在探索其功能，他表示，PD-1與CTLA-4相似，其也能作為T細胞的制動器，但卻有著另外一套作用機制。在動物實驗中，阻斷PD-1或許能作為抵禦癌症的新型療法；為此研究人員也試圖利用PD-1來有效治療癌症患者，2012年的一項關鍵研究明確了治療多種不同類型癌症的療效；研究結果非常顯著，研究人員成功治療了一些轉移性的癌症患者，同時讓患者的疾病症狀得到了長期緩解，而這在以前基本是無法實現的。
最初的研究中，研究人員闡明了阻斷CTLA-4和PD-1的效果，而且其臨床治療效果非常顯著；研究人員將其稱之為免疫檢查點療法（immune checkpoint therapy），該療法能夠有效改變惡性癌症患者的治療結局；與其它癌症療法類似，這種療法也會產生嚴重的副作用，有時候甚至會危及患者生命，而這些副作用是由過度免疫反應所誘發的
自身免疫反應所致，但其是可以進行控制的，如今研究人員一直在深入研究來闡明該療法背後所設計的分子機制，他們希望後期能夠開發出副作用較小的改進版療法。
如今，有四種成熟的藥物用於免疫檢查點療法中，它們分別是作為CTLA-4抑制劑的易普利姆瑪（ipilimumab）和tremelimumab，以及作為PD-1抑制劑的派姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）。在此，小編就針對PD-1的免疫檢查點療法在近期取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。
1.Nature：重磅！揭示癌細胞抑制抗腫瘤免疫反應新機制---從遠處釋放攜帶PD-L1的外泌體癌細胞並不僅僅是一群生長失去控制的細胞；為了自身的生存，它們積極地參與與免疫系統之間的鬥爭。能夠逃避免疫系統檢測是癌症的一種特徵。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員發現癌細胞釋放生物「無人機」---在血液中循環的被稱作外泌體（exosome）的小囊泡，這些小囊泡攜帶著PD-L1蛋白，這種蛋白導致T細胞在到達
腫瘤並進行戰鬥之前精疲力竭---來協助這種鬥爭。儘管這項研究主要針對轉移性
黑色素瘤，但是這些研究人員發現
乳腺癌和肺癌也會釋放攜帶著PD-L1的外泌體。相關研究結果於2018年8月8日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response」。論文通信作者為賓夕法尼亞大學文理學院生物學教授Wei Guo博士和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院病理學與實驗室醫學教授Xiaowei Xu博士。
圖片來自The labs of Wei Guo, PhD, and Xiaowei Xu, MD, PhD, University of Pennsylvania。
這項研究以一種顛覆現有觀念的方式展示了癌症如何採取一種系統性方法來抑制免疫系統。此外，它還指出了一種新方法來預測哪些癌症患者會對通過破壞免疫抑制來抵抗
腫瘤的抗PD1療法（anti-PD1 therapy）作出反應，並提供一種追蹤這類療法治療效果的方法。
癌症治療中最成功的創新之一是使用免疫檢查點抑制劑藥物，這類藥物旨在阻止癌細胞抑制免疫系統而讓腫瘤茁壯成長和擴散的企圖。這類藥物的主要靶標之一是PD-1，即一種位於T細胞表面上的蛋白。在腫瘤細胞的表面上，它們表達一種被稱為PD-L1的對應分子，它與T細胞表面上的PD-1蛋白相互作用，有效地關閉了T細胞的抗癌反應。使用免疫檢查點抑制劑阻斷這種相互作用讓T細胞重新活躍，從而允許它們在
腫瘤中能夠釋放出殺傷癌細胞的能力。
儘管已知癌細胞在它們的表面上攜帶PD-L1，但是在這項新的研究中，這些研究人員發現來自人類
黑色素瘤細胞的外泌體也在它們的表面上攜帶著PD-L1。外泌體PD-L1可直接結合T細胞並抑制這些T細胞的功能。鑑定出腫瘤細胞分泌的外泌體PD-L1為免疫檢查點機制提供了一次重大更新，並對
腫瘤免疫逃避提供了新見解。
2.Nat Med：科學家發現決定免疫檢查點療法抗癌療效的關鍵因素腫瘤內刺激性樹突狀細胞（stimulatory dendritic cells，SDCs）在刺激細胞毒性T淋巴細胞和促進對抗癌症的免疫反應中發揮著關鍵作用。研究調節SDCs在
腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中富集情況的機理將提供新的治療策略。
為此，來自加州大學舊金山分校等機構的研究人員研究了人黑素瘤中的SDCs的富集及其影響因素，結果發現人黑素瘤中SDC的富集與
腫瘤內編碼細胞因子FLT3LG的基因的表達相關，相關研究成果於近日發表在《Nature Medicine》上，題為「A natural killer–dendriticcell axis defines checkpoint therapy–responsive tumor microenvironments」。
FLT3LG主要由小鼠和人腫瘤中的淋巴細胞——尤其是天然殺傷（natural killer，NK）細胞分泌。NK細胞可以在小鼠TME中與SDCs形成穩定的偶聯物。通過使用
遺傳學手段或者藥物清除小鼠體內的NK細胞，研究人員發現NK細胞在通過產生FLT3L正面調節SDCs在
腫瘤中的富集過程中發揮著關鍵作用。
研究人員還發現，儘管抗PD-1免疫檢查點療法主要靶向T細胞，但是NK細胞通常與人
腫瘤中的保護性SDCs的含量、病人對抗PD-1療法的響應以及病人總生存期延長有關。
3.Nat Med：如何更有針對性地使用癌症免疫療法並提高其治療成功率？如今，越來越多的醫生都通過刺激患者的免疫系統來幫其對抗癌症，日前，一項刊登在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自巴塞爾大學醫學院的科學家們通過研究開發了一種新方法來預測患者接受癌症療法的成功率。
免疫療法能夠改變患者的免疫系統從而幫助其攻擊癌細胞，要麼摧毀癌細胞，要麼阻止癌細胞生長，但這種療法僅在一小部分患者身上有作用，這項研究中，研究人員闡明了如何更好地預測哪些患者會對療法產生反應，哪些患者對療法並沒有反應。關鍵在一種名為PD-1的蛋白質，其位於人類免疫細胞表面，直到最近研究人員才發現，PD-1或是癌細胞的致命弱點，因為癌細胞能夠吸附該蛋白，從而保護其免於患者機體免疫系統的攻擊，我們也可以認為，癌細胞穿上了一身迷彩服，而免疫療法就能夠阻斷癌細胞的吸附位點，以便免疫細胞能夠發現癌細胞並對其攻擊。
這項研究中，研究人員發現，攜帶較多PD-1的免疫細胞能夠最好地檢測到
腫瘤所在，此外，這些富含PD-1的細胞也能夠分泌特殊的信號化學物質來吸引額外的免疫細胞幫助抵禦癌症；因此這些患者或許對免疫療法的反應較好。
4.Cancer Res：聯合阻斷VEGF和PD-L1或可增強肺癌治療效果小細胞肺癌是肺部
腫瘤的重要組成部分，具有惡性程度高，倍增時間短，轉移早而廣泛等特點，雖然對化療等方法敏感但極易發生耐藥和復發，並且這種疾病常在發展到晚期才被
診斷出來，導致病人的生存受到嚴重限制。在過去幾十年裡，對小細胞肺癌發生的分子機制研究較多，提示可能存在多種基因參與小細胞肺癌的發生。如何提高對小細胞肺癌的治療效果成為困擾醫生和科學家們的一個難題，最近來自德國的研究人員發現了一種聯合靶向療法能夠達到提高治療效果的目的。相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。
在這項研究中，研究人員發現在一個小細胞肺癌的小鼠模型中，抗VEGF和抗PD-L1靶向藥物聯合使用比單獨使用抗PD-L1和抗VEGF藥物具有更好的效果。接受抗PD-L1藥物單獨治療的小鼠在治療後三周出現復發，這些小鼠還伴隨著
腫瘤相關PD-1/TIM-3雙陽性T細胞疲勞的表型。因阻斷PD-L1而出現的T細胞疲勞表型在給予抗VEGF靶向治療後得到減弱。
研究人員進一步證實對抗PD-L1治療產生適應性抵抗的小細胞肺癌病人的PBMC細胞中存在類似的TIM-3陽性T細胞表型。研究人員還從機制上進行研究，發現VEGF-A能夠增強T細胞上抑制性受體TIM-3的共表達，表明在對小細胞肺癌病人進行抗PD-1靶向治療過程中VEGF發揮了免疫抑制作用。
5.Lancet Oncol：免疫治療藥物的療效竟存在性別差異！根據一項新的研究，來自義大利歐洲
腫瘤研究所和米蘭比可卡大學的研究人員通過對涉及11000多人的
臨床試驗進行薈萃分析（meta-analysis），發現接受免疫檢查點抑制劑治療晚期癌症的女性患者從中獲得的益處要少於男性患者。相關研究結果於2018年3月16日在線發表在Lancet Oncology期刊上，論文標題為「Cancer immunotherapy efficacy and patients' sex: a systematic review and meta-analysis」。
免疫檢查點抑制劑通過抑制免疫反應而發揮作用，並且已知會改善轉移性癌症患者的治療結果。為了觀察免疫檢查點抑制劑是否會對男性患者和女性患者產生不同的影響，這些研究人員收集了20項臨床試驗的結果，這些
臨床試驗涉及給予患上
黑色素瘤、腎細胞癌、尿路上皮癌、頭頸癌和肺癌之一的患者服用四種藥物中的任何一種。這四種藥物分別是作為CTLA-4抑制劑的易普利姆瑪（ipilimumab）和tremelimumab，以及作為PD-1抑制劑的派姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）。
儘管相比於沒有接受治療的患者，這些免疫檢查點抑制劑提高了男性患者和女性患者的生存機會，但是男性患者看到更大的益處。相比於未接受免疫檢查點抑制劑治療的女性患者，用於描述死亡風險的危害比（hazard ratio）在接受免疫檢查點抑制劑治療的女性患者中為0.86，然而危險比在接受免疫檢查點抑制劑治療的男性患者當中為0.72，這意味著相比於未接受免疫檢查點抑制劑治療的男性患者，他們具有下降的死亡風險；相比於接受免疫檢查點抑制劑治療的女性患者，他們具有幅度更大的死亡風險。
6.Nat Med：腫瘤抑制基因ARID1a或能作為免疫療法療效的新型生物標誌物近日，一項刊登在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的科學家們通過研究發現，一種頻繁突變的腫瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或會誘發正常DNA修復功能的缺失，並且促進
腫瘤對免疫檢查點抑制劑療法變得敏感，前期研究結果表明，ARID1a的突變或能幫助有效預測免疫療法的成功性。
文章中，研究人員首次闡明了ARID1a在調節DNA錯配修復（MMR）上扮演的關鍵角色，DNA的錯配修復時細胞糾正DNA損傷的正常過程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫檢查點抑制劑療法或能成功減輕機體的腫瘤負擔，並且延長攜帶ARID1a缺失
腫瘤的小鼠模型的壽命。ARID1a的突變頻發於廣泛的癌症類型中，尤其是在某些類型的癌症中常常突變頻率較高（15%-50%），比如卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突變都會誘發ARID1a功能的缺失，從而就使其成為了一個不太理想的治療靶點。
7.Front Immuno：突破性研究或解釋了為什麼PD-1腫瘤免疫治療事與願違！來自阿爾伯塔大學的科學家關於PD-1的研究也許解釋了為什麼它會發生錯亂導致1型
糖尿病這樣的
自身免疫疾病。
圖片來源：University of Alberta
「PD-1在近年來吸引了大量的注意力，是癌症免疫治療的新靶標——理論就是通過關閉PD-1，就可以釋放免疫系統攻擊癌細胞，但是對於它如何發揮作用卻沒有深入的研究。」來自阿爾伯塔大學的Colin Anderson醫生說道，他是阿爾伯塔
糖尿病和移植研究所外科醫生。他的研究團隊的第一項研究表明在胎兒或者新生兒期PD-1就可以調節免疫系統（T細胞）。「在我們的研究中，我們發現PD-1在T細胞經過兩個不攻擊機體自身健康細胞的階段也是很重要的。」第一個階段是T細胞在胸腺中被創造的時候，第二個階段發生在它們遷移至全身的時候，會經歷一個叫做外周耐受的階段。
該研究團隊最近的研究表明T細胞從胸腺中釋放出來但是還沒完成第二個階段的這段時間裡，它們很可能引起自身免疫疾病，尤其是在沒有PD-1的情況下。
8.NEJM：重磅！派姆單抗大放異彩！作為輔助療法顯著延長3期高危黑素瘤病人無復發生存期！根據一項最新發表在《New England Journal of Medicine》上的研究，和安慰劑相比，派姆單抗作為一種輔助治療可以顯著延長高風險3期黑素瘤病人的無復發生存期。這項研究同時在美國癌症研究協會年會上進行了展示。
來自法國巴黎古斯塔夫•魯西癌症校園的Alexander M.M. Eggermont及其同事將完全切除的3期黑素瘤病人隨機分為兩組：一組（514人）接受200 mg派姆單抗治療，另一組（505人）接受安慰劑治療，每三周注射一次，共18次。
研究人員發現在所有的治療病人中，與安慰劑相比，派姆單抗與無復發生存期顯著延長相關（一年無復發率75.4% vs 61.0%，復發或者死亡風險比率，0.57）。這種相關性也可以在853個病人中的PD-1陽性
腫瘤組觀察到（一年無復發率77.1% vs 62.6%，復發或者死亡風險比率，0.54）。總體而言，派姆單抗和安慰劑組分別有14.7%和3.4%的病人發生了與治療相關的3-5級嚴重副作用。派母單抗組發生一例與治療相關的死亡。
9.Lancet Oncology：腫瘤免疫療法治療肺癌取得新進展最近一項肺癌
臨床試驗結果表明新型的免疫聯合療法組合對於控制非小細胞肺癌的進展具有顯著的效果，相關結果發表在最近一期的《Lancet Oncology》雜誌上。
患有惡性非小細胞肺癌的患者在化療之後往往會出現復發的情況，因此很多患者會選擇接受免疫療法。其中一類免疫治療藥物叫做"檢查點"抑制劑，這類藥物能夠靶向免疫系統的檢查點分子調控機體的免疫反應，從而使得其對癌細胞產生更強的殺傷力。
在這項研究中，作者結合了檢查點藥物nivolumab以及另外一類強力的免疫刺激分子ALT-803."我們
臨床試驗的獨特性在於將兩種完全不同的藥物結合在一起使用。試驗結果表明這些藥物具有足夠的安全性，而且相比單獨的檢查點療法能夠起到更佳的效果"。
10.JEM：突破！激活T細胞提高顯著改善免疫檢查點療法和T細胞療法！改善體內高度特異性的免疫戰士——T細胞能力以攻擊癌症的腫瘤免疫治療在臨床上取得了長足的進展。然而這種方法只在10-30%的病人身上有效，原因之一就是T細胞耗竭，這種情況是由於T細胞在腫瘤微環境種被反覆刺激，最終失去了殺傷
腫瘤的能力。來自匹茲堡大學醫學院和醫學中心（UPMC）的新研究表明靶向治療的同時防止或者逆轉這種代謝上的耗竭可以增強免疫治療，可能有助於免疫療法幫助更多的人。
圖片來源：JEM
這項研究於近日發表在《Journal Experimental Medicine》上，該研究通過揭示T細胞表面一個叫做41BB的蛋白質的工作原理導致了這些發現。41BB是T細胞在對抗感染時激活的一個共刺激因子，但是
腫瘤內部的環境使它失活。過去的研究發現激活41BB可以幫助T細胞複製並長時間維持，但是還不清楚它如何發揮作用。
在實驗室培養的小鼠T細胞中，研究人員發現一個蛋白抗體可以激活41BB，導致T細胞的線粒體數量增加，且互相融合。然而，激活41BB的藥物在臨床實驗中並不成功。為了解決這個問題，研究人員檢測了激活41BB是否可以改善兩種免疫治療的療效：抑制T細胞PD-1蛋白的檢查點抑制劑療法和工程化T細胞以識別癌細胞的細胞療法。當他們在通常對兩種療法響應率都很低的小鼠黑素瘤模型中進行檢測時，他們發現將激活41BB和這些療法聯合效果更好。
11.Nature：重磅！僅利用抗PD-1療法就能有效治療罕見類型的黑色素瘤促纖維增生性黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma）是日光照射地區人群中最常見的一種罕見的亞型黑色素瘤，這類
黑色素瘤通常很難治療，因為
腫瘤會對化療產生耐受性，而且其還缺少一些常見的可靶向作用的突變，而這類突變在其它類型的黑色素瘤中比較常見。近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自莫非特癌症研究中心（Moffitt Cancer Center）的研究人員通過研究發現，促纖維增生性
黑色素瘤患者或許會對免疫激活的抗PD-1/PD-L1療法表現更為敏感。
此前研究人員認為，促纖維增生性
黑色素瘤的組織架構或能降低免疫細胞浸潤到
腫瘤區域的能力，並且限制免疫激活藥物的作用效果；然而基於一些正面性的研究結果報導，研究者Zeynep Eroglu等人就假設，促纖維增生性
黑色素瘤患者會不會比之前認為的對抗PD-1/PD-L1療法變得反應性更強呢？
為了驗證這種假設，研究人員對此前60名利用PD-1或PD-L1作為靶點進行治療的惡性/轉移性促纖維增生性
黑色素瘤患者進行分析研究，他們發現，其中42名患者對抗PD-1/PD-L1療法產生了明顯的反應，大約一半的患者出現了完全反應，即患者機體的腫瘤開始完全消失了，而且其餘患者也出現了部分反應，其機體中
腫瘤發生了明顯縮小。在開始治療後74%的患者的存活時間會超過兩年，而能達到70%的反應率也是迄今為止抗PD-1/PD-L1療法所能達到的最高反應率，這種反應率甚至高於其它類型
黑色素瘤患者的治療反應率（大約35%至40%不等）。
隨後研究人員還想通過研究確定為何這些促纖維增生性黑色素瘤患者會因靶向作用PD-1或PD-L1的藥物而獲益，首先他們發現，促纖維增生性
黑色素瘤患者機體中DNA的突變水平較高，而且這些突變和日光照射有發的DNA損傷高度相關；NF-1突變就是一種最常見的
遺傳驅動事件；同時研究者還發現，這些黑色素瘤患者機體中會預先存在特殊的免疫細胞和蛋白質來產生抵禦癌細胞的免疫反應，他們對比了促纖維增生性黑色素瘤患者和非促纖維增生性黑色素瘤患者的組織活檢特性，結果發現，促纖維增生性
黑色素瘤患者機體
腫瘤細胞中含有較高水平的PD-L1蛋白，同時患者機體中還含有較高水平的CD8 T細胞，這些細胞對於免疫激活藥物作用的有效發揮非常重要。
12.JCI：抗原呈遞細胞中的PD-L1表達或可預測哪些患者受益於癌症免疫治療儘管免疫療法對癌症治療產生了重大的影響，但是事實上僅大約四分之一的患者對這些療法作出反應。美國密西根大學外科教授、病理學教授和
免疫學與生物學教授Weiping Zou博士說，「這引出了一個問題：為什麼它們在這些患者中起作用？我們並不很好了解它們的作用機制。」
在一項新的研究中，Zou和同事們針對這個問題提供一個重要的線索。相關研究結果於2018年1月16月在線發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為「Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade–mediated tumorregression」。
這些研究人員研究了患有結腸癌、卵巢癌、
黑色素瘤和肺癌的小鼠，以便理解蛋白PD-L1的表達如何影響對PD-L1阻斷作出的反應。這是免疫治療藥物的關鍵靶標。他們發現了抗原呈遞細胞---在
腫瘤微環境和附近的淋巴結中發現的巨噬細胞和樹突細胞---中的一個關鍵環節。
Zou說，「抗原呈遞細胞是真正的嚮導。這些細胞中的PD-L1表達是對治療作出反應的重要因素。這重塑了我們對免疫檢查點阻斷藥物和可能預測臨床療效的
生物標誌物的理解。」（生物谷 Bioon.com）