2018年諾貝爾生理學或醫學獎 阻斷癌細胞的免疫逃逸

腫瘤是人類的頑疾，每年全球新增1800萬腫瘤患者，有960萬人因腫瘤死亡，免疫檢查點的發現改變了癌症治療的方式。新的腫瘤免疫療法正展現出卓越的療效，為全球無數的癌症患者帶來了希望，這一切都離不開每一位在科學的前沿領域上無私付出的科學家。

據國外媒體報導，北京時間10月1日，諾貝爾生理學或醫學獎授予了兩位免疫學家：美國的詹姆斯·艾利森（James P.Allison） 以及來自日本的本庶佑（Tasuku Honjo)，以表彰他們「發現負性免疫調節，通過免疫系統自身原有的能力實現對癌細胞的殺傷的貢獻」。

詹姆斯·艾利森是美國著名免疫學家，美國德克薩斯大學M·D·安德森癌症中心免疫學研究平臺負責人、免疫學教授。他對T細胞發育、激活和免疫系統「剎車」的卓越研究，為癌症治療開創了全新的免疫治療思路，釋放免疫系統自身的能力來攻擊癌細胞。

本庶佑是日本著名免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學高等研究院特別教授。1992年，本庶佑先生鑑定PD-1為活化T細胞的誘導型基因，這一發現為以阻斷PD-1通路為作用原理的癌症免疫治療做出巨大貢獻，曾在2013年被《Science》評為年度十大科學突破之首。

1.免疫檢查點的發現改變了癌症的治療——負負得正的免疫療法    

正常情況下，T細胞的活化需要兩條信號通路的共同激活：①T淋巴細胞受體（TCR）與抗原呈遞細胞（APC）呈遞的MHC-抗原肽複合物相結合；②B7分子（B7-1或B7-2）與T細胞表面的共刺激分子CD28相結合。

癌細胞中CTLA-4分子高表達於調節性T淋巴細胞（Treg）和激活的T淋巴細胞上，與CD28共同享有抗原呈遞細胞（APC）的B7分子配體，CTLA-4與B7分子結合後誘導T細胞無反應性，參與免疫反應的負調節。CTLA-4在多種癌症中過表達，導致腫瘤生長失控。而CTLA-4抑制劑可阻斷CTLA-4通路的激活，增強T細胞活化及增殖，下調T-reg介導的免疫抑制。

圖一 免疫檢查點CTLA-4及其抑制劑

CTLA-4作為免疫反應強效負面調節因子的發現使癌症免疫治療發生了根本性的轉變，其基本理念從首選激活免疫系統去攻擊癌細胞轉變為阻斷抗腫瘤T細胞反應的共抑制信號，負負得正避免了癌細胞免疫逃逸的發生。 

PD-1通路在維持外周免疫耐受中起著關鍵作用，「聰明且狡猾」的癌細胞學會了利用該途徑從T細胞介導的腫瘤特異性免疫中逃逸出去。癌細胞通過PD-1通路抑制氧耗量，並削弱了活化T細胞參與糖酵解和穀氨醯胺分解的能力（這些過程都是效應T細胞的適應性和記憶T細胞發育所需的）。當T細胞與PD-1的配體PD-L1結合後，細胞內開始聚集T細胞免疫抑制劑——大量的多不飽和脂肪酸，而PD-L1作為癌細胞上的抑制受體，將抗凋亡信號傳遞給了癌細胞，癌細胞開始進行高度糖酵解且PI3K-Akt-Mtor通路活化水平升高，最終導致癌細胞的存活改善。

圖二 PD-(L)1單抗特異性結合靶點激活機體的自身免疫系統 

PD-(L)1抑制劑通過阻斷處於激活狀態下T細胞上PD-1與腫瘤細胞上配體PD-L1的結合，重新恢復了機體自身免疫細胞有效識別腫瘤細胞的免疫能力，避免了腫瘤細胞從T細胞介導的腫瘤特異性免疫中逃脫。

2.被諾獎委員會漏掉的免疫領域先驅——陳列平教授    

CTLA-4的基因早在1987年就已被法國Pierre Golstein實驗室克隆，於1991年由Peter Linsley鑑定出了CTLA-4的配體CD80。1994年，Jeffrey Bluestone用抗體阻斷CTLA-4和配體的結合，發現免疫反應有顯著增強，首次提出CTLA-4有免疫抑制功能。1995年, 加拿大Tak Mak和美國Arlene Sharpe的實驗室報導CTLA-4基因敲除小鼠會自發出現嚴重的自身免疫性疾病並迅速死亡。

詹姆斯·艾利森的工作主要是基於這些均支持CTLA-4有免疫抑制功能的說法，在1996年時，在動物實驗中進一步證明了CTLA-4抗體可增強免疫並治療動物腫瘤。詹姆斯·艾利森對腫瘤免疫治療的貢獻可以分為兩個部分：①發明了CTLA-4抗體，後來的臨床試驗證明了抗體的有效性；②2006年提出免疫檢查點（immune checkpoint）的概念。

PD-1於1992年被本庶佑發現，這是在T細胞表面表達的一種受體蛋白。本庶佑在京都大學的實驗室耗費多年時間，進行了一系列巧妙實驗潛心探索它的功能，實驗結果最終顯示，PD-1是一類與CTLA-4相似但具有不同操作機制的T細胞的「剎車片「。同時陳列平教授發現了PD-1的配體PD-L1，並將這些前沿的醫學知識轉化，推動了PD-（L）1途徑抗體治療癌症的發展。

圖三 以PD-1等免疫檢查點為靶點的抑制劑的研究歷程（橙色區域為陳列平教授實驗室工作）

華人科學家、耶魯大學陳列平教授是一位在腫瘤免疫治療領域默默無私奉獻了三十年的科學家，然而此次卻與諾貝爾醫學獎失之交臂。陳教授曾在2017年接受《知識分子》專訪時自稱是個「孤獨的探索者」，並堅持「我不會成為一名主流科學家」。 

在BMS西雅圖的研究所中，陳列平教授在1992年在《Cell》上首次將CTLA-4/CD28的配體B7引入腫瘤免疫，揭示了體內免疫反應可以徹底清除腫瘤並且產生免疫記憶，開闢了免疫調節分子用於腫瘤免疫治療領域。自此，陳教授在抗腫瘤方面的研究工作中發現4-BB, PD-L1/PD1, B7-H2/3/4, VISTA(PD-1H), LIGHT,RELT, B7-H5/CD28H及後續很多的有關的新分子新途徑。陳教授是在腫瘤免疫領域真正做出最有創造工作的科學家之一。

3.目前免疫檢查點抑制劑的進展情況（國內外市場、研發進展、新靶點等）    

圖四 腫瘤治療的發展

免疫檢測點阻斷劑成為免疫療法中最前沿的技術之一，以CTAL-4和PD-1/PD-L1 CTAL-4為靶點的免疫檢查點也備受關注，其中PD-1/PD-L1是目前腫瘤藥領域最熱門的研究方向之一，共有5款藥物獲批上市。自從2014年Keytruda和Opdivo分別獲批黑色素瘤適應症至今，5款PD-1/L1抗體藥物（PD-1：Opdivo,Keytruda;PD-L1:Tecentriq, Imfiniz，Bavencio）已經獲批用於10個大類腫瘤接近20項細分適應症的治療。 

表一 國外已上市PD-(L)1抗體藥物

自2014年納武單抗和派姆單抗上市以來，隨著各家PD-1/L1抗體藥物在眾多適應症上的獲批，全球PD-1/L1 抗體藥物銷售規模快速增長，在2017年市場總額達96.78億美元，佔據抗腫瘤抗體藥物市場的25%。納武單抗和派姆單抗由於獲批的適應症廣，涵蓋適應症發病率高等特點，上市後市場增長率明顯，在2017年達30%以上。 

圖五 國外已上市PD-(L)1抗體藥物市場

小結：

2018年諾貝爾生理學或醫學獎公布，腫瘤免疫治療獲獎，但遺憾的是，在腫瘤免疫領域做出突出原創性貢獻的華人科學家陳列平被遺漏。不過，陳列平對世界所做出的貢獻遠遠超出了這些獎項的意義。

「你要想在一個領域裡有所成就，就不要過於考慮別人對你的評價。作為一名研究人員，不要老想進入主流科學，因為一旦成為『主流科學家』，那說明你的創新能力可有問題了。"                                                                                                ——陳列平

文 | 周舟

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