▎藥明康德內容團隊報導
近日，中國PI3K抑制劑研究領域迎來諸多新進展。不僅諾華的PI3K抑制劑BYL719在中國獲批三項針對乳腺癌的臨床試驗，信達生物的PI3Kδ特異性抑制劑parsaclisib也在惰性淋巴瘤患者中完成中國關鍵性註冊臨床試驗首例給藥。這些消息的到來再次引起了人們對PI3K這一靶點的關注。
PI3K全稱為磷脂醯肌醇-3-激酶，於上世紀八十年代被科學家發現。由於其在癌症發生和進展中起的重要作用，已成為研究人員開發癌症靶向藥的熱門靶點之一。目前，全球範圍內有四款PI3K抑制劑已獲批上市，據不完全統計，還有至少四十款PI3K抑制劑正在臨床研究之中。在中國，尚無PI3K抑制劑獲批上市， 但企業已通過外部引進和自主研發的方式積極投身到這一領域的研發之中 ，十多款PI3K抑制劑在研藥已邁入到臨床階段。
PI3K信號通路與癌症
PI3K/AKT/mTOR(哺乳動物雷帕黴素靶蛋白)是細胞內重要的信號通路之一，在調節細胞生長、運動、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。然而，PI3K/AKT/mTOR通路的過度激活不僅會導致腫瘤的發展，還會引起耐藥性的產生。在乳腺癌、結直腸癌和血液癌症等幾乎所有的人類癌症中，幾乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失調的現象。
研究發現，PI3K信號通路的過度活躍與腫瘤的進展、腫瘤微血管密度的增加、癌細胞的趨化性和侵襲性增強有顯著的相關性，因此，PI3K信號通路被研究人員視為開發癌症治療藥物的關鍵靶點之一。
▲PI3K–AKT–mTOR信號通路（圖片來源：參考資料[3]）
PI3K由三個亞基組成。 根據其不同的結構和特定的底物，PI3K分為3類： I類、II類和III類。 I類PI3K是與人類癌症最相關的類型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四個亞型。 II類PI3K和III類PI3K主要控制膜運輸，間接調節信號轉導。 其中，II類PI3K成員包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三個亞型，III類PI3K由催化亞基Vps34和調節亞基 Vps15組成。
目前，研究人員開發的PI3K抑制劑種類很多，但根據它們的作用機制，大致可以分為三類：廣譜型的PI3K抑制劑（pan-PI3K）、亞型特異性的PI3K抑制劑，以及同時靶向PI3K/mTOR的雙重抑制劑。
全球四款PI3K抑制劑獲批，三款正在中國開發
全球範圍內，現共有四款PI3K抑制劑獲批上市，分別為吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳醫藥（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib以及諾華（Novartis）的alpelisib（BYL719）。
雖然都是PI3K抑制劑，但這四種藥物的具體作用靶點並不相同。吉利德的idelalisib是全球首個獲批的PI3K抑制劑，針對的靶點是PI3Kδ。Copanlisib是拜耳開發的一種廣譜型PI3K抑制劑，對惡性B細胞中表達的PI3K-α和PI3K-δ兩種亞型有很好的抑制性。而Verastem公司的duvelisib是一種能夠同時抑制PI3Kδ和PI3Kγ的雙重抑制劑，這兩種蛋白激酶幫助支持癌變B細胞的生存和增長。這三種藥物目前獲批的適應症主要是血液癌症，包括慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤以及濾泡性淋巴瘤。
表1：全球範圍內已獲批上市的PI3K抑制劑
與上述三種藥物不同，諾華公司的alpelisib（BYL719）是一款小分子α特異性PI3K（PI3Kα）抑制劑，它獲批的適應症為攜帶PIK3CA基因突變的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者。研究發現，大約40％的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA基因突變。
在中國，這四種藥物均未獲批上市。不過，除了idelalisib外，其它三種藥物均已在中國獲批臨床研究。公開信息顯示：拜耳的copanlisib正在中國非霍奇金淋巴瘤患者中開展兩項3期臨床研究；Verastem公司的duvelisib正在中國開展針對濾泡性淋巴瘤等適應症的2期研究；諾華的BYL719近日剛在中國獲批HR+/HER2-、PIK3CA突變的晚期乳腺癌女性（絕經後）和男性患者中開展臨床。
值得注意的是，石藥集團擁有Verastem公司的duvelisib在中國（含香港、澳門和臺灣地區）的獨家許可權。
中國公司加入PI3K抑制劑研發大軍
近年來，隨著幾款PI3K抑制劑相繼成功獲批上市，這一靶點更是受到了醫藥企業的青睞，許多 中國企業通過外部引進或自主研發的方式 紛紛加入了PI3K抑制劑的研發大軍。
表2：中國PI3K抑制劑研發概況
根據公開資料，已經至少有十家中國公司在進行PI3K抑制劑的開發，且已邁入到臨床階段。研究進展較快的幾款候選藥物有信達生物的parsaclisib、瓔黎藥業的YY-20394、聖和藥業的SHC014748M等，均已進入2期臨床。其中，parsaclisib是信達生物從Incyte引進來的一款PI3Kδ特異性抑制劑，該藥剛在一項治療濾泡淋巴瘤/邊緣區淋巴瘤的2期關鍵性註冊臨床研究中完成中國首例患者給藥。
從作用機制來看，這些候選藥中以靶向PI3Kδ或PI3Kα的單靶點特異性抑制劑居多。不過，也有企業在開發雙靶點抑制劑。例如，愛德程醫藥和浙江大學聯合開發的AL58805是一款可同時靶向PI3K和mTOR的雙重抑制劑，石藥集團從Veraste公司引進的duvelisib是一款PI3Kγ/PI3Kδ雙重抑制劑。
在適應症選擇方面，目前進入臨床的這些藥物主要以濾泡淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、瀰漫大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等血液癌症為主，少數也在乳腺癌等其它實體瘤中開展研究。例如，正大天晴的TQ-B3525也在HR+/HER2-、PIK3CA基因改變的晚期乳腺癌中進行試驗。
小結
中國PI3K抑制劑研發目前正處於活躍的狀態，不僅境外獲批的藥物在中國積極開展研究，許多中國企業研發的PI3K抑制劑候選藥也已進入臨床。在適應症的選擇上，這些在研藥物以惡性淋巴瘤、白血病等血液腫瘤為主，這主要與PI3K在血液癌症中扮演的重要角色有關。
不過，我們也看到，中國目前的在研PI3K抑制劑大部分還處於1期或2期臨床階段，離獲批上市還有距離。希望這些PI3K抑制劑候選藥研究順利進行，早日惠及患者。
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[1]Yang et al. (2019) .Targeting PI3K in cancer: mechanisms and advances in clinical trials. Molecular Cancer. From https://doi.org/10.1186/s12943-019-0954-x
[4] 中國藥物臨床試驗登記信息與公司平臺. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/
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