下一個重磅炸彈:SHP2抑制劑研發進展

供稿：張雨儂（在讀碩士）

審核：陸小雲

編輯：張章

一、蛋白酪氨酸磷酸酶與SHP2

目前發現 107 個蛋白磷酸酶亞家族，可以分為如下 4 類：蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosinephosphatases，PTPs）、金屬離子依賴性蛋白磷酸酶（metal-dependent protein phosphatases，PPMs）、磷蛋白磷酸酶（phosphoprotein phosphatases，PPPs）以及滷酸脫滷型磷酸酶（phosphatases of the haloaciddehalogenases，HAD 磷酸酶），其中 PPMs 和 PPPs屬於蛋白絲 / 蘇氨酸磷酸酶，HAD 磷酸酶中除了缺眼蛋白家族（eyes absent family of proteins，Eya）屬於酪氨酸磷酸酶以外，其餘已知的均為絲/蘇氨酸磷酸酶。

信號蛋白中酪氨酸的磷酸化狀態在許多正常細胞過程的信號級聯反應的起始、過程和終止中發揮決定性作用，其受蛋白酪氨酸激酶（PTK，磷酸化）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP，去磷酸化）的調節。當這兩種酶的調節異常時，均會導致人類疾病的發生，包括糖尿病、癌症及自身免疫性疾病等。

酪氨酸磷酸化活性提高已成為許多癌症的標誌，通常是由於PTK過度活化或/和過表達引起的，PTP通過對磷酸酪氨酸（pTyr）殘基的去磷酸化，被認為是信號通路和腫瘤抑制基因產物的負調節劑，其作為腫瘤抑制因子突變致癌和致癌蛋白已在多種癌症中被發現。

從治療幹預的角度來看，這些酪氨酸磷酸化調節的蛋白由於在腫瘤中傳遞多種生長因子信號，已成為藥物治療的潛在靶點。許多PTK（如Bcr-Abl，c-Kit，ErbB，和EGFR）抑制劑已用於治療癌症，然而幾個靶向PTP抑制劑由於較大的脫靶毒性，靶標生物學功能的不確定性及不良藥代動力學特性未得到較好的開發。

SHP（Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase）是包含SHP1（由PTPN6編碼）和SHP2（由PTPN11編碼）的非受體型蛋白質酪氨酸磷酸酶的小型亞家族，其中SHP-2(又稱Syp，PTP 1D，PTP2C, SH-PTP2，SH-PTP3)由蛋白酪氨酸磷酸酶非受體11（PTP nonreceptor 11，PTPN11）編碼。

SHP1和SHP2在PTP域中具有75％的胺基酸序列相似性和61％的序列同一性（圖1A：紅色與粉色部分表示二者相同序列）。SHP1和SHP2具有相似的結構域排列，包括兩個串聯的SH2結構域（N-SH2和C-SH2），一個PTP催化結構域和一個帶有兩個酪氨酸磷酸化位點的C末端尾部（圖1B：人SHP2結構）。因此在開發靶向SHP2藥物時，解決高同源性SHP1的選擇性問題尤為重要。

二、SHP2異常與腫瘤

SHP2是人類中經過充分驗證的PTP癌蛋白，並且正在成為治療癌症的重要靶標。PTPN11的功能獲得性突變見於約50％的發育異常Noonan症候群（NS）病例中和超過30％的最常見的小兒白血病；種系PTPN11突變在90％的LEOPARD症候群（LS）患者中被發現；突變還發生在散發性實體瘤中，包括肺癌，結腸癌，神經母細胞瘤和黑色素瘤（下圖A）。根據《癌症體細胞突變目錄》（COSMIC）中精選的數據，腫瘤樣本中有75.5％攜帶PTPN11錯義突變，並在N-SH2和PTP域中更頻繁地發生（下圖B）。

在實體瘤中很少發現SHP2突變，而SHP2的過度激活起著至關重要的致病作用，因此通過阻斷或抑制SHP2的通路激活課明顯改善腫瘤治療，其中包括（1）SHP2敲除可顯著抑制腫瘤引發增殖並腫瘤細胞的維持和發展；（2）抑制SHP2可以抑制RTK驅動的癌細胞（如EGFRL858R驅動的肺腺癌，BRAF突變的結腸癌和KRAS突變的乳腺癌）的生長並增強RTK抑制劑的治療效果；（3）阻斷SHP2誘導腫瘤衰老，從而觸發免疫系統清除癌細胞。

三、SHP2信號傳導通路

SHP2位於細胞質中，可被RTK募集以誘導細胞信號傳導，並參與多個細胞內致癌信號傳導級聯反應，例如Jak / STAT，PI3K / AKT，RAS / Raf / MAPK，PD-1 / PD-L1 ，以及mTOR途徑（圖3A）。其中將胞外信號傳導到核內的關鍵GTP酶RAS，被SHP2調節（銜接子/支架蛋白中的酪氨酸去磷酸化）成為活化狀態的GTP結合模式發揮致癌作用；另一方面，在獲得性耐藥中SHP2對RAS信號激活促進了信號通路的代償性激活（如MEK的負反饋調節激活RTK，活化SHP2從而激活下遊通路），在這種情況下，對SHP2的抑制作用可以消除RAS / Raf / ERK途徑的重新激活，並代表一種潛在的治療策略，作為一種新的解決RTK耐藥問題的策略。

另一方面，在免疫微環境中， PD-1通過ITIM / ITSM結構域募集SHP2可以阻止T細胞通過TCR和共刺激CD28激活T細胞活化信號，從而抑制下遊通路以降低腫瘤負荷，包括PI3K / AKT，RAS / Raf和磷脂酶Cγ（PLCγ）。總的來說，SHP2的抑制作用通過降低細胞因子表達和T細胞活化、增殖、存活而抑制T細胞依賴性免疫反應（下圖B）。因此可以通過抑制SHP2從而恢復Th1免疫功能（主要介導細胞免疫應答）和活化T細胞，進而激活腫瘤微環境中的免疫應答，鑑於抗PD-1 / PD-L1治療藥物的成功， SHP2抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合用於癌症免疫治療具有潛在可能性。

四、SHP2的活化與非活化構象

SHP2的催化位點被五個環包圍，包括WPD，β5-β6，P，Q和pTyr環。WPD環可採用內或外構象，可能有助於底物識別；β5-β6環也表現出很高的柔韌性（圖A）。當比較SHP2和SHP1之間的催化位點時，在晶體結構中發現了WPD和β5-β6環的相似遷移率（圖B）。二者在PTP域中較高的序列同源性，僅催化位點外圍的六個胺基酸不同（圖C），因此，該結構域可能對底物的選擇性起決定性作用。

A：SHP2晶體結構（PDB code 2SHP）; B：SHP1晶體結構（PDB code3PS5）;C：SHP1/2二者結構差別（棒狀模型標出）；磷酸根離子（PDB code 4GRZ）指pTyr肽中磷酸根的位置。

為了探討抑制劑在PTP1B，SHP2和SHP2三者中的選擇性，研究者比較了三者間的PTP域結構。與SHP1和SHP2相比，PTP1B僅包含採用與SHP1和SHP2中相似的摺疊的PTP域。

A：PTP1B與其抑制劑5b結合模式（PDB code5T19） B：使用PTP1B抑制劑（LZP-25，PDB code 3EB1）比較SHP1（橙色），SHP2（綠色）和PTP1B（青色）之間的PTP域結合位點，其中棒狀模型為三者間不同胺基酸殘基

在PTP1B中，WPD環在兩個構象之間的切換（圖A）調節底物結合併參與催化。與SHP1或SHP2相比，PTP1B催化位點的胺基酸保守性較低。

在基態下，SHP2中的PTP結構域被N-SH2自動抑制，該構象中，兩個SH2域的pTyr結合位點的方向遠離N-SH2，C-SH2和PTP域的界面。N-SH2結構域的pTyr結合位點具有兩個構象，分別代表活化的肽結合狀態和非活性的PTP結合狀態（下圖C）。

SHP2 自抑制構象(左PDB code 6BMV) 與活化構象(中PDB code 3B7O)

Gab1多肽與N-SH2結合結構 (右PDB code 4QSY)

圖C：在非活性狀態下，EF環和BG環的閉合可阻斷pTyr肽的結合位點

在非活性狀態下，N-SH2域僅與PTP域結合，因此EF和BG環之間的相互作用會阻斷pTyr肽的結合位點，當刺激性pTyr肽與N-SH2結構域結合時，N-SH2的構象從無活性狀態轉變為活化狀態（圖C），N-SH2和PTP之間的自抑制相互作用被破壞，從而形成了催化口袋可與含有pTyr殘基的底物結合。在底物中的pTyr殘基結合到催化口袋之後，WPD環隨後閉合以形成底物去磷酸化的催化構象。C-SH2雖然不如N-SH2與PTP結合起決定性作用，但是也有助於SHP2的底物結合特異性和提高催化活性。

補充：激活SHP2構象含有pTyr的蛋白質主要包含三類：免疫抑制受體，支架蛋白（Grb2相關的結合蛋白[Gabs]，成纖維細胞生長因子受體底物[FRS]，胰島素 受體底物[IRS]）和受體（受體酪氨酸激酶[RTKs]，細胞因子受體）。【European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 190,2020,112117,ISSN 0223-5234.】

PTPN11的功能獲得性突變通常會改變SHP2的自抑制構象，引起PTP的過度活躍的催化活性， 至今已報導了506位的突變， 大多數位於N-SH2和PTP結構域之間的界面上（下圖）。這些突變可以破壞SHP2的分子內相互作用，從而導致部分構象開放並增加催化位點對底物的結合。

SHP2自抑制結構(PDB code5EHR)，黃色和紫色分別表示血液腫瘤和實體瘤突變胺基酸的位置映射

五、SHP2抑制劑

早期有一些天然產物被發現具有蛋白磷酸酶抑制能力，但它們均因特異性弱，生物利用度差等原因而未成藥。最早，人們設計蛋白磷酸酶底物類似物來競爭蛋白磷酸酶的作用，但絕大多數都因成藥性差而失敗。

(來源：贏迪資本；本公眾號注)

5.1．TYPE I抑制劑

早期SHP2抑制劑開發主要通過高通量或生物學篩選得到有一定活性的化合物，但是普遍缺乏選擇性，其中6是第一個被鑑定為SHP2 PTP抑制劑，可抑制細胞中SHP2依賴性ERK1 / 2活化 。

通過篩選針對PTP催化裂隙外圍位點的10000種天然產物的文庫，隱丹參酮7能夠抑制STAT3中的Tyr705磷酸化，後被結構優化成活性較優的SHP1和SHP2雙重抑制劑。

17與SHP2模擬結合模式（PDB代碼3ZM3）

在2008年, Klaus Hellmuth及其同事通過高通量篩選發現化合物11是首個在SHP1和PTP1B中有選擇性的SHP2抑制劑，據其對接分析磺酸基被認為是pTyr模擬物，並延伸至底物結合口袋。在苯環上加上羧酸乙酯的化合物12活性得到了三倍左右的提升，但是選擇性也隨之降低。隨後，Rademann及其同事實施的進一步修飾和優化策略提供了新穎的PHPS1衍生物，得到13-17， 17是其報告的最有效的I型SHP2抑制劑，對SHP2的特異性高於11，但無進一步的共晶結構。

Lawrence等人報告了羥吲哚衍生物18作為選擇性的SHP2抑制劑，其結合模型表示芳環上延伸的集團指向PTP催化口袋，經過進一步的選擇性和活性優化的得到化合物21。

儘管磺酸，羧基或硝基可以是pTyr模擬物，但這些衍生物不具有成藥性，並且膜通透性和生物利用度較差；另外，底物中的pTyr不足以實現高親和力，研究人員發現pTyr側翼的許多殘基對於底物結合必不可少，因此，設計新穎的SHP2抑制劑以同時結合到催化位點和附近保守程度較低的亞口袋可能會產生更高的活性、選擇性和成藥性。

基於此選擇了基於吲哚的水楊酸衍生物22來模擬pTyr。

A：23與SHP2共晶（PDB code 3O5X） B：SHP2 / 23與SHP1 / JAK1AL的比對（PDB code 4GS0）C：11c-9（27的類似物）與SHP2的共晶（PDB code 4PVG）的11c-9（27的類似物）D：SHP2 / 11c-9與SHP1 / JAK1AL的比對

如上圖，23的水楊酸模仿pTyr對接在結合袋中，並與PTP特徵基序中pTyr、P環和WPD環的胺基酸發生延伸的相互作用，然而，當Lys364發生突變時23對SHP2抑制效果和選擇性明顯降低，不足以進一步開發。

2014年，同一研究小組發現了一系列新的含有水楊酸支架的SHP2抑制劑，採用基於片段的文庫篩選策略將23種轉化為更有效和更具選擇性的SHP2抑制劑27-31。

由於23共晶中未發現三氮唑發揮結合作用，將其去除，通過在苯環上引入取代基來增強相互作用，得到27具有最佳抑制活性。其中發現27與SHP2的結合模式可能與23相似（圖D11-C9與SHP2共晶），且27的噻吩集團加強了β5-β6環處與Arg362和Lys364的側鏈相互作用，提高了27的效價和選擇性，因此在突變體SHP2R362A和SHP2K364S的27效價分別降低了2.2倍和1.5倍。

為了克服pTyr模擬物的PTP抑制劑具有較差的生物利用度這一問題，頭孢磺胺素32被篩選出作為SHP2抑制劑，具有一定的SHP1選擇性，共晶結合表明32中β內醯胺環水解生成產物（即33）與SHP2催化位點結合，羧基、磺酸基與苯環都在結合中發揮了相互作用。基於此進行優化改造得到34具有更高選擇性與活性。

B：SHP2與33共晶結構（PDB code 4RDD）

對於其他SHP2抑制劑，2013年就有科學家確定活性較弱的35能下調SHP2信號通路並且突變型JMML細胞系對其更敏感。2015年36作為SHP2選擇性抑制劑被開發但由於對PTP1B脫靶毒性轉為其抑制劑。2017年37作為小片段抑制劑被報導，但由於較差選擇性與活性，及其靶標毒性未進一步確證而停止開發。

I型SHP2抑制劑中最大的問題在於PTP域催化位點的序列高度保守，且其帶正電環境要求抑制劑帶強負點的集團（如磺酸，羧基和硝基等）方可提高抑制劑活性與選擇性，然而這些集團會帶來較差的細胞通透性和口服生物利用度。

5.2、TYPE II抑制劑

基於I型SHP2抑制劑低選擇性與類藥性差的問題，致力於發現PTP變構候選物的公司的首席技術官兼聯合創始人Geraldine Harriman表示：「解決目標磷酸酶類別的最佳方法是採用變構法。」

(來源：贏迪資本；本公眾號注)

2015年，諾華（Novartis）首個報告了一系列基於吡嗪基核心的別構SHP2抑制劑（成果與2016年發表在NATURE）。通過採用高通量篩選方法，鑑定出38（SHP836）為弱別構SHP2抑制劑，對SHP2的PTP催化結構域IC50> 100μM。

38與SHP2的X射線結構表明38並非與PTP的催化口袋結合，而是與C-SH2、N-SH2和PTP域包圍的隧道狀口袋袋結合（圖A），該隧道狀變構口袋與38的結合穩定了SHP2的自抑制構象，導致pTyr底物不能進入催化位點。

A：38與SHP2結合的緊密構象X射線晶體學結構（PDB code 5EHP）

B：38與SHP2結合模式（PDB code 5EHP） C：46與SHP2結合模式（PDB code 5EHR）

經過進一步的SAR優化，得到SHP099,（46），首個高選擇性並強效穩定SHP2自抑制構象。SAR明，左邊苯環上相領的雙氯原子被替代或位置發生改變時SHP2活性均大幅下降；當4-氨基哌啶替代哌嗪時活性提升10倍（42），同時在相同位置上引入甲基固定了氨基的構象相對活性進入納摩爾級別；對中心骨架的改造發現吡嗪替換嘧啶活性大幅提升，提升氨基必不可少且不可引入甲基。

通過比較SHP2與38和46的共晶結構（圖B和C），進一步闡明SAR的結果：哌啶上的氨基多與C-SH2和N-SH2中的三個胺基酸發生氫鍵作用，吡嗪不僅維持了38與Glu250的氫鍵結合，還新增了與Arg111的氫鍵作用，該氫鍵進一步穩定二氯苯基和Arg111之間的陽離子-π堆積相互作用，另外46的二氯苯基延伸到PTP域中Leu254，Gln257，Pro491和Gln495包圍的疏水口袋中，這些相互作用力非常有助於大幅提升46的效力。

SHP099經評估對SHP2具有高選擇性和體外抑制與SHP2相關通路腫瘤增殖有效（其中RAS、BRAF突變的癌細胞系對46耐藥），然而SHP099（46）僅對SHP2最常見的四種突變體（SHP2D61Y，SHP2E69K，SHP2A72V和SHP2E76K）中的SHP2E76K具有較弱的穩定自抑制構象的作用，因此，諾華近幾年在此基礎上進一步探索和優化，並申請了專利。

諾華首先通過引入硫醚鍵（49）、螺環（50）和吡啶並嘧啶得到活性大幅提升的52；2019年又報導了SHP099的氨基嘧啶酮衍生物（53），螺環醚化大幅提升，再經三氟甲基吡啶取代得到具有優良的hERG選擇性和藥代動力學特性的55，同時腫瘤生長呈劑量依賴性降低。然而55被鑑定出具有光毒性，被進一步優化成TNO155，該化合物已進入I期臨床試驗。【Matthew J. LaMarche, Identification of TNO155, anAllosteric SHP2 Inhibitor for the Treatment of Cancer.Journal of MedicinalChemistry. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01170】

另外，諾華還報導了另一系列吡唑並嘧啶酮衍生物（56,58,59），引入氨基醚化螺環提升ERK磷酸化抑制活性但對hERG影響不大；骨架替換發現57對SHP2活性非常好，但是由於其高hERG毒性停止開發；然而通過對58替換環丙氨基吡啶能得到相近活性但是心臟毒性大幅降低的候選化合物59（SHP389）（下圖A）。

圖B：59與SHP2共晶結構（PDB code6MDC）

在SHP099的基礎上，Revolution Medicines報導了60-61，其中60（RMC-4550）是強效選擇性SHP2變構抑制劑，對其他14種磷酸酶（包括SHP1和PTP1B）的IC50值> 10μM。60不僅在細胞系中誘導p-ERK水平呈劑量依賴性降低（IC50= 31 nM），還對BRAF 3型突變（RAS突變或NF1缺失）的癌症模型有效。值得注意的是，在缺乏免疫效應細胞中，60並不能抑制腫瘤生長。

為解決NSCLC中對三代EGFR抑制劑osimertinib耐藥問題，德克薩斯大學MD安德森癌症中心和BridgeBio Pharma附屬公司Navire Pharma的新臨床前研究發現SHP2變構抑制劑IACS-13909能夠克服非小細胞肺癌的多種治療耐藥，能夠在體外抑制腫瘤細胞增殖並在體內引起腫瘤消退。基於此優秀的臨床前結果，SHP2變構抑制劑IAC-13909已申請臨床試驗。【Yuting Sun, Discovery of IACS-13909, an allosteric SHP2 inhibitor thatovercomes multiple mechanisms underlying osimertinib resistance. MD AndersonCancer Center】

Jacobio Pharmaceuticals， Relay Therapeutics， Synblia， University of Texas，Otsuka Pharmaceutical， Aray Biopharma 和 Hansoh Pharmaceutical也相繼開發了新型SHP099衍生物並申請專利。

六、SHP2新變構結合位點

2018年，LaMarche及其同事報告了在SHP2中發現了兩個新的變構結合位點，位於N-SH2和PTP結構域界面之間的界面，被稱為門閂樣口袋（latch-like sites）和凹槽樣口袋（groove-like sites）（圖A）。

圖C:93與SHP2結合共晶（PDB code6BMR）

通過對150萬化合物庫的篩選，93（SHP244）顯示出對SHP2的弱抑制活性（SHP21-525IC50= 60μM）（圖B），其與SHP099相似的方式與SHP2結合，只是位點在門閂樣口袋（latch-like sites），區別於SHP099在隧道樣口袋（Tunnel）。晶體結構中，93的氯苯基環沒有完全填充疏水區，基於此設計了94以延伸至疏水通道，與Lys280形成氫鍵提高活性。雖然94中甲氧基的缺失導致95中的活性完全喪失（SHP357），但增加95酚環4位的羧基得到的96活性恢復（圖B）。這裡值得注意的是與單一處理相比，96增強了SHP099對SHP2的抑制活性，表明抑制劑同時結合到SHP2的隧道口袋（Tunnel）和閂鎖變構口袋（Latch）中產生了協同作用共同穩定SHP2的自抑制構象。

2019年科學家通過分析潛在的變構口袋確證一個與46結合的隧道樣口袋相連的更大的內部空間（圖A），利用計算機對接篩選以及考慮到抑制活性和急性細胞毒性，選擇變構抑制劑98（LY6）用於後續評估。

圖A：使用Sitemap程序在SHP2中識別出較大的潛在變構結合位點（青色球）。

SHP2結構（PDB code 5EHR）

七、SHP2 蛋白 PROTAC降解劑

抑制劑的功效依賴於高的結合位點佔有率，通常需要抑制劑的高結合親和力以維持在靶上的長停留時間，因此，通過消除靶蛋白達到更好的功效是一種不同的藥物研發思路。近年來PRTAC技術已廣泛用於難以成藥靶點的藥物研發，今年王少萌課題組報導了首個強效選擇性靶向SHP2蛋白的PROTAC降解化合物:SHP2-D26。

通過對已報導的SHP2強效變構抑制劑SHP099, SHP389及諾華優化SHP099的衍生物3進行構象模擬，研究人員設計合成了化合物4作為潛在的SHP2抑制劑，以利於隨後的PROTAC SHP2降解物設計和合成。

（A）具有SHP099的複合物中SHP2的共晶體結構（PDB ID：5EHR），以及（B和C）具有4或5的複合物中SHP2的建模結構

保持便於合成降解劑的抑制劑5和VHL配體不變，通過對Linker鏈長及不同基團取代構效討論，最終確定了SHP2-D26對人食管鱗癌細胞系KYSE520及白血病細胞系MV4;11中的SHP2蛋白同時在0.1μM濃度均達到95%以上的降解，且能明顯抑制SHP2下遊信號通路的磷酸化，效應也遠強於SHP099。【J. Med. Chem. 2020, 63, 14, 7510–7528】

八、其他PTPs的變構抑制劑

除了開發靶向SHP2以外，還報導了其他多種磷酸酶的變構抑制劑，包括Wip1（101，GSK2830371），PPP1R15A（102，Sephin-1）和PTP1B（103和104）變構抑制劑。所有這些化合物均不結合至催化口袋，通過誘導磷酸酶維持對催化底物不利的構象發揮別構抑制效應。

九、進入臨床的SHP2抑制劑

目前，至少有9種磷酸酶抑制劑正在臨床試驗中，其中5種變構抑制劑，包括JAB-3068，TNO155，RMC-4630和RLY-1971等。

JAB-3068（Jacobio）：於2019年2月首先被FDA授予用於治療食道癌的孤兒藥稱號，隨後於2019年5月進入IIa期臨床試驗，目前專注於療效評估。

RLY-1971：今年2月，開展I期臨床試驗以評估其在晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性，耐受性，PK和初步療效。

RMC-4630：是另一種口服可生物利用的有效SHP2變構抑制劑，今年1月份宣布了其對KRAS突變的NSCLC患者的I期臨床試驗結果，觀察到了初步的臨床療效，尤其是帶有KRASG12C突變的患者。此外，RMC4630與MEK抑制劑cobimetinib的低劑量組合在KRASG12C NCI-H358異種移植模型中顯示出協同功效，並防止了腫瘤生長，基於此目前將RMC4630和Cobimetinib（NCT03989115）結合起來的臨床試驗正在招募患者。

TNO155：諾華公司開發，作為晚期實體瘤的單一藥物（NCT03114319）處於I期試驗中。此外，將TNO155與spartalizumab（PD-1抗體）或ribociclib（CDK抑制劑）聯合用於晚期實體瘤，與MRTX849（KRASG12C抑制劑）聯合用於KRASG12C實體瘤，或與某些藥物（ Dabrafenib / BRAF，LTT462 / ERK，trametinib / MEK，LXH254 / RAF，spartalizumab / PD-1）在臨床試驗中用於晚期或轉移性BRAF V600大腸癌的臨床試驗也在進行中。

BBP-398：2020年，由BridgeBio Pharma與聯拓生物合作研發的SHP2變構抑制劑BBP-398將在各種實體腫瘤（如非小型細胞癌、結腸直腸癌和胰腺癌）中研究BBP-398與其他藥物組合的聯合療法。（該結構暫未公布）

十、總結與展望

SHP2是潛在的抗腫瘤靶標，但早期研發的SHP2抑制劑均因選擇性差、生物利用度低等原因未能成藥，SHP2變構抑制劑的開發已成為未來可期的重要策略。

儘管近年來SHP2抑制劑的研究已取得重要進展，但已報導體內有效的選擇性SHP2抑制劑仍在早期臨床研究中；而SHP2的新的別構位點（latch-like sites和groove-like sites）及別構口袋的發現和藥物設計，以及SHP2降解劑的成藥性研究仍將是未來持續需要解決的科學問題。有理由相信，未來SHP2抑制劑將會成為下一個藥物研發的掘金之地，有望產生重磅炸彈級別的全新藥物。