CTLA-4抑制劑臨床研究進展分析

2020-11-29 健康界

我行我show！中國醫院管理案例評選，醫院卓越管理實踐大秀場。

點擊查看

聲明：本文為火石創造原創文章，歡迎個人轉發分享，網站、公眾號等轉載需經授權。

腫瘤免疫治療是當下腫瘤治療研究熱點內容之一，其中免疫檢查點療法能通過解除腫瘤的免疫抑制作用，重啟機體對腫瘤的免疫應答，已達到清除腫瘤細胞的目的。CTLA-4是免疫檢查點療法的重要靶點之一，本文就CTLA-4抑制劑的臨床研究進展作一簡單分析。

CTLA-4抑制劑概況

CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4）是一類表達於活化T細胞表面的免疫球蛋白超家族成員，負責傳遞抑制信號給T細胞。目前通常認為CTLA-4抑制T細胞的活化機制是CTLA-4能夠與T細胞共激活因子CD28競爭性結合抗原提呈細胞表面的B7分子（B7-1和B7-2），且CTLA-4較CD28與配體B7分子的親和力更強，從而抑制T細胞的增殖和活化。

2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者之一JamesP. Allison率先提出免疫檢查點的概念，並在動物試驗中首次證明CTLA-4抗體能夠增強抗腫瘤免疫反應，最終與Medarex公司合作開發出了靶向免疫檢查點分子CTLA-4的單克隆抗體Ipilimumab。

Ipilimumab首先被用於黑色素瘤治療，因其具有較好的治療效果，2011年FDA批准其用於治療晚期黑色素瘤，成為第一個用於腫瘤治療的免疫檢查點藥物。目前其他在研CTLA-4抑制劑諸如AstraZeneca公司的Tremelimumab、Agenus公司的AGEN1884、康方生物的AK104和康寧傑瑞的KN046的臨床研究也正在積極開展中。

CTLA-4抑制劑臨床研究現狀

截至2019年10月17日， Medarex公司已上市的Ipilimumab以629個臨床研究數量位居第一，這與其相關研究開展較早有直接聯繫； AstraZeneca公司的Tremelimumab則以183個臨床研究排第二位； 其他CTLA-4 抑制劑臨床研究數量相比而言數量極少，本文僅針對研究數量較多的兩種藥物的適應症、臨床研究分期和研究開展國家等進行分析。

圖1  CTLA-4靶向藥臨床研究數量

數據來源：ClinicalTrials，火石創造

1. 兩種藥物適應症分布

因Ipilimumab在治療黑色素瘤獲得的良好效果，其相關臨床研究數量仍舊佔據絕對主體地位，而Tremelimumab針對適應症類型分布則較為均勻，並未出現Ipilimumab適應症中黑色素瘤一家獨大的情況，而是由肺癌相關研究佔第一位，胃腸道癌居於第二位，黑色素瘤僅佔第三位。

圖2  Ipilimumab臨床研究適應症分布

數據來源：ClinicalTrials，火石創造

圖3   Tremelimumab臨床研究適應症分布

數據來源：ClinicalTrials，火石創造

另外，由於單獨使用Ipilimumab治療腫瘤效果的局限性，目前開展的Ipilimumab臨床研究大多採用聯用其他抗腫瘤藥物的方式給藥以期得到更好的治療效果。比如在BMS公司開展的三期臨床試驗中，PD-1藥物Nivolumab聯用低劑量Ipilimumab治療非小細胞肺癌取得了良好效果。而對於Tremelimumab，則常可見於臨床試驗中與PD-L1單抗藥物Durvalumab聯用治療多種實體瘤。

2. 兩種藥物的臨床研究階段分布

由Clinical Trials登記的藥物臨床研究數量分析，兩種藥物的研究進展仍以一、二期臨床試驗為主，說明Ipilimumab上市後仍然處於積極擴增新的適應症及探索與其他藥物聯用的治療效果初步評價階段，Tremelimumab也同樣有擴增適應症，確定合理給藥劑量以及治療效果初步評價等工作亟待完成。

其餘正在研發的新藥中，Tremelimumab算是將來可能的有力競爭者，但其處於三期臨床試驗階段的研究數量也僅為15例，其餘新藥更是絕大部分都處於一、二期臨床試驗階段，因每種藥物開展的研究數量太少，故在此未做分析。由此看來同類藥物中唯一上市的Ipilimumab在短時間內仍舊會是該領域的主流產品，鑑於全球同類藥物開發進度都還處於早期階段，近期新的研究突破點也許會集中於Ipilimumab的新適應症開發以及聯用PD-1/PD-L1藥物兩方面。

圖4  不同藥物的臨床研究階段分布

數據來源：ClinicalTrials，火石創造

3. 兩種藥物的臨床研究開展國家分布

在兩種藥物的臨床研究開展數量上，美國以較大優勢居於全球首位，這得益於美國對於CTLA-4研究的起點較早，Ipilimumab在美國上市後帶動了相當數量同種藥物臨床研究的開展，而在研究開展數量前列的另外幾把交椅則由歐洲各國及加拿大佔據。

從數量上分析中國開展這兩種CTLA-4抑制劑的臨床研究相對較少，在開展國家中處於比較中遊的位置，且大部分集中於臺灣地區與香港地區，中國大陸地區開展的這兩類研究僅佔36.73%和29.03%，這可能與國內研發機構在此領域起步較晚有直接關係。

圖5  Ipilimumab臨床研究開展國家分布

數據來源：ClinicalTrials，火石創造

圖6  Tremelimumab臨床研究開展國家分布

數據來源：ClinicalTrials，火石創造

4. CTLA-4抑制劑中國企業研究進展

根據國內各藥企在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上公開的內容顯示，中國企業CTLA-4方向在研藥物均處於一期或二期臨床，距離成功上市成為有競爭力的產品還有不短的路要走。

目前國內企業研發的此類藥物類型涉及到單抗、雙抗和CAR-T細胞療法等多種類，展現出了中國企業自身良好的創新性，且數家企業的臨床研究同時布局中國與海外市場，在澳洲與美國等地同時推進研究進度。未來能否在已有適應症中表現出比已上市產品Ipilimumab更強效的抗腫瘤效果以及更好的安全性，或是針對新的適應症能否表現出自身獨有的療效優勢將是上市後的關鍵競爭點。

小結

2011年首個CTLA-4單抗Ipilimumab獲批，開啟了腫瘤免疫檢查點抑制劑新時代。 與明星靶點PD-1/PD-L1藥物上市「百花齊放」不同，CTLA-4抑制劑研究起步稍早，但目前此類藥物卻仍然只有Ipilimumab獲批上市，足見除了Ipilimumab外全球範圍內其他CTLA-4抑制劑研究進度較慢，絕大多數研究仍處於臨床一、二期臨床探索調整階段，或許在相當長的時間裡Ipilimumab都能坐穩此類藥物的龍頭位置。

和全球其他未上市CTLA-4藥物的臨床研究一樣，我國企業研發的CTLA-4靶向抑制藥的臨床研究也基本都處於一、二期臨床階段，其中不少在研藥物在早期研究中已經表現出了良好的初步療效或更優的安全性，隨著臨床研究進度的推進中國市場有望迎來此類藥物的順利上市。

現有CTLA-4抑制劑在單藥使用治療實體瘤時，仍舊存在應答率有限以及耐藥的常見問題。目前FDA已批准Ipilimumab 與Nivolumab聯用用於治療黑色素瘤、晚期腎細胞癌、MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌來看，未來CTLA-4抑制劑的研究熱點方向或許是針對新適應症使用CTLA-4單抗與PD-1/PD-L1藥物或是化療手段的聯用，亦或是直接開發新的CTLA-4/PD-(L)1雙抗從而發揮腫瘤殺傷上的互補作用以期取得更優的治療效果。

—END—

作者 | 陳翔天

責編 | 老薑

相關焦點

  • 全球熱門靶點新藥研發進展:CTLA-4抑制劑
    日前，康寧傑瑞宣布其PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體KN046進入澳大利亞1期臨床，華蘭生物也宣布其重組抗CTLA-4全人源單抗獲中國臨床試驗批件。10月1日，James P. Allison教授因發現了針對CTLA-4的免疫檢查點療法和Tasuku Honjo教授（發現PD-1免疫檢查點療法）一同獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。
  • 盤點| AML研究進展:5種小分子抑制劑的臨床數據
    小分子抑制劑正在改變許多血液惡性腫瘤的治療前景，其中最為著名的就是用於治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的伊布替尼，和用於治療慢性髓系白血病（CML）的伊馬替尼。過去幾年間，小分子抑制劑也在治療AML方面取得了一定進展。
  • PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑、兩藥聯合治療黑色素瘤OS對比數據公布
    PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑、兩藥聯合治療黑色素瘤OS對比數據公布
  • 研究| IDH1突變抑制劑 治療膠質瘤臨床前景良好
    近年來，神經腫瘤分子取得了重大進展，目前已發現一系列有助於腦膠質瘤臨床診斷和預後判斷的分子標誌物。這些新的生物學分子標誌物的發現為膠質瘤患者的治療和預後提供重要參考指標，並可能成為未來治療的新靶點。其中IDH1基因的突變為近年發現的重要的此類分子標誌物之一，且與腦膠質瘤的發生發展密切相關。本文就膠質瘤IDH1基因突變的研究進展簡要概述。
  • 雙鷺CTLA-4單抗MV049進入Ⅰ期臨床 CLTA-4與PD-(L)1聯用威力大
    CTLA-4在多種癌症中過表達，導致腫瘤生長失控。而CTLA-4抑制劑可阻斷CTLA-4通路的激活，增強T細胞活化及增殖，下調T-reg介導的免疫抑制。CTLA-4抑制劑作用機制代表藥物：伊匹單抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy），由BMS研發，是FDA批准的首個也是唯一一個CTLA-4 抑制劑，獲批適應症為黑色素瘤（2011）、腎癌（2018）以及結直腸癌（2018）。
  • 基質金屬蛋白酶抑制劑的研究進展
    研究發現，齲壞牙本質中的組織蛋白酶含量明顯高於正常牙本質，提示組織蛋白酶可能也參與了牙本質膠原的降解。使用酶抑制劑抑制膠原降解，維持膠原結構的完整性，是提高混合層穩定性的關鍵。目前，使用酶抑制劑來保護混合層的完整性是研究的熱點，本文對基質金屬蛋白酶抑制劑的研究進展進行綜述。
  • AZ 與和黃醫藥啟動首創 c -MET 抑制劑 savolitinib 臨床 III 期研究
    和黃中國醫藥科技（Hutchison China MediTech，以下簡稱：和黃醫藥）與英國製藥巨頭阿斯利康（AstraZeneca）近日聯合宣布，雙方已啟動一項全球性關鍵 III 期臨床研究 SAVOIR，評估高度選擇性 c -MET 受體酪氨酸激酶抑制劑 savolitinib 治療 c -MET 驅動的乳頭狀腎細胞癌（PRCC）的療效和安全性
  • PARP抑制劑投資價值深度分析
    2019年8月1日，「醫耘沙龍」第一期在上海召開，圍繞PARP抑制劑靶點研究與投資機會，華醫資本的創始合伙人曹鋒博士及瑛派藥業總經理包駿博士進行了主題分享，數十位投資人及業內專家參與討論，對於PARP的投資價值進行了深度分析。
  • CDK抑制劑的研發前景與專利布局分析
    正是上述優勢與劣勢的存在，使得兩類藥物市場佔有率短期內不會發生大幅度改變，所以開發小分子抗腫瘤藥物，尤其是臨床價值較高的生物靶點抑制劑依然非常吸引人。提到藥品市場佔有率，這裡不得不提到提高市場佔有率的利器——專利。這裡以CDK4/6抑制劑相關專利布局為例。
  • 細數CDK4/6抑制劑的昨天、今天和明天
    2 CDK4/6抑制劑聯合氟維司群 PALOMA-3是一項國際多中心、雙盲、隨機對照III期臨床試驗，該研究納入521例絕經前/圍絕經期/絕經後既往內分泌治療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按照2：1隨機分配至氟維司群
  • ...人類癌症研究的14項裡程碑式進展!|微生物群|抑制劑|基因組|...
    2004年Cristofanilli等人首次利用CellSearch證明循環腫瘤細胞計數對癌症患者分層的臨床相關性；隨後研究者通過檢測循環腫瘤細胞（CTCs）中與腫瘤相關的突變來鑑定血液中腫瘤衍生物質的存在，Diehl等人通過檢測結腸癌患者的腫瘤突變為ctDNA分析作為腫瘤生物標記物提供了有力的證據；2010年，Pantel 和Alix-Panabières 將這種對循環腫瘤物質進行分析衍生出多種臨床應用的技術命名為
  • 信達生物3款抗腫瘤新藥獲批臨床,靶點涉及CTLA-4、GITR和PD-1
    ，包括抗CTLA-4單克隆抗體IBI310、抗GITR單克隆抗體IBI102和PD-1抑制劑信迪利單抗注射液。T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）單克隆抗體 。　　根據藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，IBI310在中國登記開展了5項臨床試驗，適應症包括晚期肝細胞癌、黑色素瘤、微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）晚期結直腸癌等。今年4月，IBI310聯合信迪利單抗在中國用於輔助治療黑素瘤的3期註冊研究完成首例患者招募。
  • 磷酸二酯酶天然抑制劑的研究進展
    PDE3天然抑制劑結構見圖3。 4  PDE4及其天然抑制劑PDE4對細胞內cAMP濃度及其下遊信號傳導具有重要的調控作用，其4個亞型（PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D）在中樞神經系統中的分布濃度不同，也提示其具有獨特的生理活性。
  • [專家觀點]CTLA-4抗體的研究進展
    目前兩種靶向CTLA-4的抗體Ipilimumab和Tremelimumab均已進入Ⅲ期臨床試驗，已廣泛用於治療黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌等。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果顯示兩種抗體無論是抗體單藥還是聯合IL-2，gp100疫苗或化療均顯示安全有效。
  • 中國NSCLC CDK4/6抑制劑行業發展現狀分析:市場規模廣闊(圖)
    原標題：中國NSCLC CDK4/6抑制劑行業發展現狀分析：市場規模廣闊（圖） 　　非小細胞肺癌是CDK4/6抑制劑可能會滲透的另一個
  • 洞察| 國內免疫檢查點抑制劑聯合用藥進展
    該項研究是基於一項名為keynote-021的多中心、開放、多批患者入組的臨床研究，試驗方案與結果如下圖所示。目前其PD-1抗體卡瑞利珠單抗聯合化療用於非小細胞肺癌、晚期肝癌、食管癌目前已經進展至III期臨床，這三種適應症也是國內發病率較高、市場規模較大的適應症，另外，恆瑞醫藥還大力推進PD-1抗體與其小分子抗癌新藥阿帕替尼(艾坦)的聯合治療，並力求攻克一些難治癌症，如小細胞肺癌。
  • [Lancet Oncol]PD-L1/CTLA-4 抑制劑聯用治療晚期NSCLC顯療效
    近期在 Lancet Oncology 發表了一篇Ⅰb期試驗 Study 006 研究。據近期發表在 Lancet Oncology 上的一篇Ⅰb期試驗 Study 006 研究的結果顯示，兩種檢查點抑制劑——PD-L1 抑制劑 durvalumab 與 CTLA-4 抗體 tremelimumab 聯用治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）獲得了23%的緩解率。
  • 諾華、禮來、輝瑞CDK4/6抑制劑最新數據PK
    CDK4/6抑制劑已成為乳腺癌治療的一類重要靶向藥物，ESMO大會上，諾華、禮來、輝瑞公布了各自CDK4/6抑制劑藥物治療乳腺癌的最新數據。2015年2月，輝瑞Ibrance獲批，成為全球上市的首個CDK4/6抑制劑。
  • 東陽光PI3Kδ抑制劑啟動臨床
    1 月 6 日，Insight 資料庫顯示，東陽光的 1 類新藥 HEC89736PTSA·0.5 H2O 首次在國內啟動 I 期臨床。該藥是一款 PI3Kδ 抑制劑，擬開發的適應症為：復發難治 B 細胞血液腫瘤。
  • PI3K抑制劑Alpelisib的生物活性及臨床有效性
    2019年5月24日，靶向藥物開發領域迎來一位新成員，由諾華製藥(Novartis)研發的PI3K抑制劑Alpelisib(Piqray)正式通過美國食品藥品監督管理局(FDA)審批，與氟維司群聯合用於接受過內分泌療法後疾病進展、攜帶PIK3CA基因突變、HR+/HER2-晚期或轉移性絕經後婦女和男性乳腺癌患者。