細數CDK4/6抑制劑的昨天、今天和明天

CDK4/6抑制劑是近年來冉冉升起的抗癌「新星」，正在迅速改變激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期乳腺癌的治療格局。在近日召開的第三屆CSCO腫瘤支持與康復治療學術年會暨第十六屆全國癌症康復與姑息醫學大會上，復旦大學附屬腫瘤醫院黃亮教授系統回顧了CDK4/6抑制劑在治療HR +乳腺癌患者中的應用，詳情如下：

專家簡介

黃亮

副主任醫師，醫學博士

復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科

中華醫學會腫瘤分會乳腺腫瘤青年學組委員、秘書

主要聚焦乳腺癌的臨床研究及轉化研究

論文發表於Clin Cancer Res，Int J Nanomedicine等期刊

全國乳腺癌會議優秀論文一等獎

乳腺腫瘤支持治療管理學院全國冠軍

CDK4/6抑制劑的生物學基礎

CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多條促生長信號通路的共同下遊靶點。CDK4/6抑制劑則是靶向CDK4/6 ATP結合位點的小分子抑制劑，能抑制CDK4/6與Cyclin D形成複合物，阻斷ATP結合，從而切斷上遊生長信號，阻止細胞G1期至S期的轉換。

CDK4/6抑制劑的昨天

目前全球有三款已上市的 CDK4/6抑制劑，分別為：palbociclib（國內已上市）、ribociclib（國內未上市）、abemaciclib（國內未上市）。

PALOMA-1是一項II期臨床研究，比較來曲唑聯合或不聯合palbociclib在ER +/HER2-絕經後不適合手術的轉移或局部復髮乳腺癌患者一線治療中的作用。研究納入了165例患者，結果顯示，與來曲唑單藥相比，palbociclib聯合來曲唑治療將無進展生存期（PFS）從10.2個月提高到20.2個月，其副作用也在可控範圍內。

PALOMA-1研究顯示，palbociclib聯合來曲唑在HR +/HER2-絕經後晚期乳腺癌一線治療中取得了顯著療效，基於此結果，palbociclib在2015年2月首次獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市。PALOMA-1研究為後續CDK4/6抑制劑一系列研究的開展奠定了基礎。

CDK4/6抑制劑的今天

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CDK4/6抑制劑聯合AI

PALOMA-2是一項國際多中心、雙盲、隨機對照III期研究，該研究納入666例未經系統性治療的絕經後 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者，評估palbociclib聯合來曲唑對照安慰劑+來曲唑治療的療效。其結果進一步驗證了PALOMA-1研究的結論，聯合組與對照組的mPFS分別為27.6 個月和14.5個月（HR=0.563，95% CI 0.461–0.687; p＜0·0001）。

MONALEESA-2是一項國際多中心、雙盲、隨機對照III期臨床研究，該研究納入668例絕經後HR+HER2-晚期乳腺癌患者，觀察ribociclib聯合來曲唑對比安慰劑聯合來曲唑一線治療的療效與安全性。結果顯示，ribociclib聯合來曲唑組和安慰劑聯合來曲唑組的mPFS分別為25.3個月和16.0個月（HR=0.568，95% CI, 0.457–0.704; log-rank p= 9.63*10-8）。MONALEESA-2研究是繼PALOMA2後CDK4/6抑制劑在HR+HER-晚期絕經後乳腺癌治療領域的又一扛鼎之作，再一次證實了CDK4/6抑制劑聯合AI的顯著療效。

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CDK4/6抑制劑聯合氟維司群

PALOMA-3是一項國際多中心、雙盲、隨機對照III期臨床試驗，該研究納入521例絕經前/圍絕經期/絕經後既往內分泌治療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按照2：1隨機分配至氟維司群+palbociclib組或氟維司群+安慰劑組。結果顯示，與安慰劑+氟維司群相比，palbociclib+氟維司群聯合治療可顯著延長患者的mPFS（11.2個月 vs. 4.6個月；HR, 0.50; 95%CI, 0.40-0.62）。遺憾的是，PALOMA-3研究總生存分析結果未達到預期的統計學顯著性閾值，palbociclib+氟維司群組的中位OS為34.9個月，安慰劑+氟維司群組為28.0個月（HR 0.81, 95%CI，0.64~1.03; P = 0.09）。

MONALEESA-3研究是將CDK4/6抑制劑ribociclib與氟維司群聯合，用於新發或既往內分泌治療＞12個月後復發而未治療的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者III期臨床試驗。結果顯示，與氟維司群單藥治療組相比，ribociclib聯合氟維司群組PFS從12.8個月延長到20.5個月。亞組分析結果顯示，一線治療的患者聯合治療組PFS長達33.6個月，氟維司群單藥治療組PFS為19.2個月（HR=0.546，95%CI :0.415-0.718）。而對於二線及早期復發的亞組，聯合治療組的PFS也顯著高於氟維司群單藥治療組（14.6個月vs 9.1個月，HR=0.571, 95%CI: 0.443-0.737）。更令人鼓舞的是，ribociclib聯合氟維司群在提高患者PFS的基礎上，還顯著延長了總生存（OS），降低死亡風險近28%。

MONARCH-2是針對內分泌治療進展後HR+/HER2-晚期乳腺癌開展的一項Ⅲ期雙盲隨機對照研究，該研究共入組669例患者，旨在對比abemaciclib聯合氟維司群與安慰劑聯合氟維司群的有效性和安全性。結果顯示，在意向治療（ITT）人群中，abemaciclib聯合氟維司群組患者的中位PFS為16.9個月，而氟維司群單藥組為9.3個月（HR=0.536，95% CI：0.445-0.645；P＜0.001）。同時，abemaciclib聯合氟維司群組OS相比氟維司群單藥組提高了9.4個月， 兩組OS 分別為46.7個月 vs 37.3個月(HR=0.757，95% CI：0.606-0.945；P=0.0137)。基於MONARCH-2研究的結果，abemaciclib於2017年9月獲得FDA批准，與氟維司群聯合用藥，治療內分泌治療後進展的HR+/HER2-乳腺癌患者。

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CDK4/6抑制劑用於絕經前女性患者

MONALEESA-7是一項國際多中心、隨機對照、雙盲的III期臨床研究，旨在評估ribociclib聯合內分泌治療（戈舍瑞林加一種芳香化酶抑制劑或他莫昔芬）對於絕經前晚期HR+/HER2-乳腺癌的療效和安全性。研究共入組672例患者，結果顯示，ribociclib聯合內分泌治療組中位PFS顯著優於對照組（23.8個月vs13個月；HR0.55,95% CI：0.44-0.69，P＜0.0001）。

同時，MONALEESA-7 比預期更早達到了OS這一重要終點，在 192 名患者死亡後進行的一項預定中期分析中，生存期的顯著延長達到早期療效終止標準(中位OS分別為未達到與40.9 個月 [95% CI: 37.8-NE]；HR=0.712 [0.535-0.948]；P=0.00973)。在42個月時針對意向治療人群 (n=672) 進行的分析顯示，ribociclib聯合治療組的總生存率高達 70.2%，而安慰劑聯合內分泌治療組僅為46.0%。

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CDK4/6抑制劑對比化療

Young-PEARL研究是第一個在絕經前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中進行內分泌治療與化療比較的前瞻性、多中心、開放標籤的Ⅱ期隨機對照研究，184例患者隨機分為palbociclib+依西美坦+亮丙瑞林組(92例) 和卡培他濱組(92例)。

中位隨訪17個月，palbociclib聯合內分泌治療組的療效顯著優於卡培他濱組，中位PFS分別為20.1個月和14.4個月（HR=0.659；95%CI：0.437-0.994；P=0.0469）。預先設定的亞組中既往未接受過化療及無內臟轉移的患者，palbociclib聯合內分泌治療組PFS均顯著優於卡培他濱組。

PEARL研究是一項在絕經後AI治療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中進行內分泌治療與化療比較的多中心、開放標籤的、III期隨機對照研究，共納入37個中心601例患者。中位隨訪13.5個月時， palbociclib聯合氟維司群組和卡培他濱組的中位PFS分別為7.5個月和10個月（HR=1.09；95%CI：0.83-1.44，P=0.537），差異無統計學意義。

Young-PEARL和PEARL兩個相似的臨床研究，均為CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療與卡培他濱單藥治療HR+HER2-晚期乳腺癌的療效對比，卻取得了截然相反的結果。究其原因，可能與兩個臨床研究入組人群特徵有關。Young-PEARL研究入組患者均為AI相對敏感人群，晚期一線治療患者佔（50%），而PEARL研究入組了約80%二線及以上的患者，既往AI耐藥患者佔70%，氟維司群耐藥患者佔28.8%。

CDK4/6抑制劑的明天

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待解決的問題

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耐藥機制

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未來發展方向

1) CDK4/6抑制劑應用於新輔助治療

neoMONARCH是一項評估abemaciclib聯合一種非甾體芳香化酶抑制劑作為新輔助治療的Ⅱ期臨床研究。結果顯示，用藥兩周後，abemaciclib聯合阿那曲唑可以顯著降低腫瘤組織Ki-67的表達。

PALLET是一項多中心隨機Ⅱ期臨床研究，旨在評估palbociclib聯合來曲唑新輔助治療ER+HER2-絕經後早期乳腺癌患者的療效。結果顯示，與單藥來曲唑相比，聯合CDK4/6抑制劑可以明顯提高對於惡性腫瘤增殖標記物Ki67的抑制，使更多患者達到細胞周期停滯狀態，但並沒有增加臨床緩解率，副反應方面聯合用藥尚可耐受。

FELINE是一項多中心的隨機對照研究，主要評估不同劑量周期的ribociclib聯合來曲唑對比來曲唑單藥新輔助治療ER+早期乳腺癌術後獲得PEPI=0的情況。研究共納入120例臨床分期為II/III期且腫瘤>2cm且ER+>66%且HER2-的絕經後乳腺癌患者，結果顯示，在II/III期ER+乳腺癌中，ribociclib+來曲唑對比來曲唑單藥新輔助治療，未能使更多患者PEPI達到0分。

2) CDK4/6抑制劑應用於輔助治療

PALLAS是一項國際多中心、開放標籤、隨機對照III期臨床研究，旨在評估palbociclib聯合標準輔助內分泌療法對於早期浸潤性(II期和III期)HR+/HER2-乳腺癌患者的療效和安全性。遺憾的是，該研究沒有達到iDFS的主要終點，長期隨訪仍將按計劃進行。

NATALEE是一項多中心、開放標籤的隨機對照III期臨床研究，旨在評估ribociclib聯合內分泌治療作為輔助治療在HR+、HER2-早期乳腺癌患者中的療效和安全性，研究計劃入組4,000例HR+、HER2-、絕經前或絕經後、解剖學分期為Ⅱ~Ⅲ期的早期乳腺癌患者。與PALLAS和MonarchE兩項研究入組的高危人群相比，NATALEE入組人群相對中危，該試驗的研究結果尚未公布。

PENELOPE-B是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，在新輔助化療後仍殘餘侵襲性病灶的高復發風險 HR+、HER2-早期乳腺癌患者中開展，旨在評估術後至少5年標準輔助內分泌治療基礎之上聯合1年的palbociclib或安慰劑的療效和安全性。該研究未能達到改善IDFS的研究終點。

3) CDK4/6抑制劑治療進展後的繼續使用

TRINITI-1研究顯示內分泌難治性、末次治療≥4個月後既往使用CDK4/6抑制劑出現進展的患者，接受CDK4/6抑制劑聯合依維莫司及依西美坦治療，24周時臨床獲益率為41.1%，超過了預定義的主要終點閾值(>10%)，總體人群mPFS達到5.7個月，ESR1野生型及PIK3CA野生型患者的mPFS甚至達到了9.9個月，強調了生物標誌物策略在治療選擇中的重要性。

4) CDK4/6抑制劑應用於其他乳腺癌亞型

HR+/HER2+晚期乳腺癌

MonarcHER是一項多中心、隨機對照II期臨床研究，納入了既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的晚期HR+/HER2+乳腺癌患者，旨在評估abemaciclib+曲妥珠單抗±氟維司群對比曲妥珠單抗+化療的療效。結果顯示，abemaciclib+曲妥珠單抗+氟維司群的中位PFS為 8.32個月，對比傳統曲妥珠單抗+化療的中位PFS 5.69個月，顯著提升了2.6個月。abemaciclib+曲妥珠單抗組相比曲妥珠單抗+化療，PFS上並無差異，分別為5.65 個月vs. 5.69個月。MonarcHER研究結果表明，三藥方案abemaciclib+曲妥珠單抗+氟維司群在HR+/HER2+晚期乳腺癌抗HER2失敗後，相較於曲妥珠單抗+化療能夠顯著延長患者的PFS。

三陰性乳腺癌

Trilaciclib是一種首創、短效CDK4/6抑制劑，一項多中心、隨機、開放標籤的II期臨床試驗探索了trilaciclib聯合化療治療轉移性三陰性乳腺癌的療效。結果顯示，trilaciclib+化療較單獨化療在骨髓抑制終點上並沒有得到改善，但是患者的OS得到了明顯改善，可能的原因有偶然特定研究的結果，或可能受小樣本量的限制，或總生存數據還不成熟，有待進一步研究。

小結

聯合CDK4/6抑制劑治療HR+/HER2-轉移性乳腺癌是乳腺癌治療的一大進展；

在內分泌治療中加入CDK4/6抑制劑似乎對於HR+/HER2-轉移性乳腺癌所有臨床病理亞組均有獲益；

CDK4/6抑制劑已進入廣泛的臨床實踐並成為HR+/HER2-轉移性乳腺癌標準初始治療；

臨床和轉化研究表明，CDK4/6抑制劑的耐藥機制存在異質性；

關於CDK4/6抑制劑在乳腺癌中的最佳應用，仍有許多需要了解的地方；

許多正在進行的臨床和轉化研究有助於回答一些重要問題，例如：對CDK4/6抑制劑治療的應答和耐藥；治療順序及藥物順序對早期乳腺癌的影響；聯合策略以及CDK4/6抑制劑在其他乳腺癌亞型中的作用等。