作者：Dopine
近日，禮來CDK4/6抑制劑Abemaciclib片（即阿貝西利片）的上市申請（相關受理號為JXHS1900144/145/146）在NMPA的狀態變更為"在審批"，這意味著國內第二款CDK4/6抑制劑即將獲批。值得一提的是，齊魯製藥前幾日取得國內首款CDK4/6抑制劑哌柏西利的首仿資格。
CDK4/6，即細胞周期蛋白依賴性激酶4/6，是細胞周期的關鍵調節因子，通過與cyclin D形成複合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而能夠觸發細胞周期從DNA合成前期（G1期）進入到 DNA 複製期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關鍵下遊靶標。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復細胞周期控制，就能阻斷癌細胞增殖，也就抑制了乳腺癌的生長。
自2015年輝瑞的哌柏西利在美國獲批後，目前全球已經批准3款CDK4/6抑制劑，即輝瑞的Palbociclib（哌柏西利，Ibrance）、諾華的Ribociclib（Kisqali）和禮來的Abemaciclib（阿貝西利，Verzenio），其中Kisqali於2017年3月被FDA批准，Verzenio於2017年9月被FDA批准。
CDK4/6抑制劑作為近年來冉冉升起的抗癌"神藥"，正在迅速改變HR+/ HER2-晚期乳腺癌的治療格局，有效地克服或延遲內分泌抵抗的出現，為晚期患者爭取更多的生存時間。而且，在《2020CSCO乳腺癌診療指南》中，CDK4/6抑制劑的推薦級別由Ⅱ級提升至Ⅰ級。
在我國，目前僅輝瑞的哌柏西利膠囊於2018年7月被NMPA批准聯合芳香化酶抑制劑用作絕經後HR+/ HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的初始內分泌治療，商品名為愛博新。近日，輝瑞還在國內遞交了哌柏西利片的上市申請。
據insight資料庫，哌柏西利膠囊在國內共批准3個規格（75mg/粒、100mg/粒和125mg/粒），其中一盒(21粒）75mg哌柏西利膠囊的最新中標價為20155元，一盒(21粒）100mg哌柏西利膠囊的最低中標價為25120.47元，而一盒(21粒）125mg哌柏西利膠囊的最低中標價為25120.47元29799.96元。按說明書【28天為一個周期，一天一次，一次125mg（推薦劑量），連服21天，停7天】，愛博新的月治療費用至少得2萬元，就這還不帶芳香化酶抑制劑和其他治療藥物和檢查的費用，遠遠超出國民的承受能力。
據悉，哌柏西利的專利到2023年才到期，目前輝瑞正在與印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利進行專利侵權訴訟。在國內，齊魯製藥已於近日取得哌柏西利膠囊的生產批件。而且今年4月份，齊魯製藥的哌柏西利還獲得了美國FDA臨時性批准，但由於專利問題，還無法上市銷售。此外，先聲藥業也已遞交了哌柏西利膠囊的4類仿製藥上市申請。
此次，禮來Abemaciclib（阿貝西利）在國內的上市申請進入行政審批階段，若正式獲批，將進一步加劇國內CDK4/6抑制劑市場的競爭。據阿貝西利上市申請納入優先審評的理由，推測其即將獲批的適應症為：聯合氟維司群二線治療接受過內分泌療法後疾病進展的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌，和聯合芳香酶抑制劑作為ER+/HER2-絕經後女性晚期或轉移性乳腺癌的初始內分泌療法。
從適應症上看，愛博新和阿貝西利的適應症有重合，但是誰療效更好，因未做頭對頭研究，尚無法判斷。不過愛博新聯合來曲唑一線治療絕經後女性/男性乳腺癌PALOMA-2研究的ORR為55.3%，mPFS為24.8個月；而阿貝西利聯合非甾體芳香化酶抑制劑一線治療女性乳腺癌MONARCH 3研究的ORR為62.5%，mPFS為28.2個月。未來，這兩款CDK4/6抑制劑勢必展開激烈競爭。
此外，值得一提的是，阿貝西利對早期乳腺癌患者也有益。monarchE研究中期分析結果顯示：與單獨使用標準輔助內分泌治療相比，阿貝西利聯合標準輔助內分泌治療顯著改善HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的無浸潤性疾病生存期 （IDFS），顯著降低疾病復發或死亡風險。這一結果使阿貝西利成為第一個也是唯一一個在高風險HR+/HER2-早期乳腺癌患者中證明改善無浸潤性疾病生存期 （IDFS）的CDK4/6抑制劑。若未來獲批早期乳腺癌患者，阿貝西利將更具市場競爭力。
目前，全球獲批的三款CDK抑制劑，哌柏西利憑著先發優勢表現亮眼，2019年全球銷售額達49.61億美元。禮來的阿貝西利雖然上市最晚，但是卻在上市第三年反超諾華的Kisqali。在國內，目前輝瑞的哌柏西利一家獨大，隨著新CDK4/6抑制劑的獲批問世，哌柏西利的市場份額無疑將被分割。
除了被獲批治療乳腺癌，CDK抑制劑還被開發用於治療其他癌種。鑑於CDK4/6抑制劑的巨大市場潛力，目前國內多家企業紛紛布局該市場。除了諾華的Kisqali，恆瑞醫藥的SHR6390也處於III期臨床階段，而其他國產CDK4/6抑制劑多處於I期臨床階段。
除了自主研發，我國企業也斥巨資從外企引進。今年6月，嘉和生物與G1 Therapeutics達成一項4600萬美元的獨家許可協議，獲得後者CDK4/6抑制劑lerociclib在亞太地區（日本除外）的開發和商業化權益。8月，先聲藥業又與G1 Therapeutics公司籤署一項金額高達1.7億美元的獨家許可協議，獲得後者旗下一款CDK4/6抑制劑Trilaciclib在大中華地區所有適應症的開發和商業化權益。