激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體陰性（HER2-）是最常見的乳腺癌亞型，約佔全部乳腺癌患者的60%~70%，5年相對生存率高達94.1%（SEER 18 2010-2016），遠期復發風險卻明顯高於三陰性或HER2陽性乳腺癌，且一旦出現遠處轉移，生存率往往出現斷崖式下降。內分泌治療（ET）因其較好的療效兼具安全性，是這類患者重要、優先的輔助治療策略。然而，仍有約30%的早期HR+/HER2-乳腺癌患者會因ET耐藥而出現復發，進展為不可治癒的轉移性乳腺癌，因此臨床正在逐步地展開探索以改善患者的遠期預後。
對於早期HR+/HER2-患者人群，第三代CDK4/6抑制劑哌柏西利和阿貝西利分別開展了代號為PALLAS和monarchE的III期研究進行探索，不過兩項研究設計看似相似的研究，得出的結論卻截然不同。日前，輝瑞宣布哌柏西利在早期乳腺癌臨床研究的又一次失利，III期PENELOPE-B研究同樣未到達無浸潤性疾病生存期 （IDFS）的主要終點。如此種種，不禁引人深思——為何monarchE和PALLAS研究取得不同結局？後來居上的阿貝西利，有何過人之處？
聯合內分泌治療HR+/HER2-晚期乳腺癌：三大巨頭難分伯仲
細胞周期依賴性激酶4/6（CDK4/6）是調節細胞周期的關鍵蛋白。CDK4/6抑制劑可以將細胞周期阻滯於G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用，有效克服或延遲內分泌抵抗的出現，為患者爭取更長的生存時間。
當前，全球共有3款CDK4/6抑制劑獲批上市，包括哌柏西利（palbociclib，輝瑞）、瑞波西利（ribociclib，諾華）、阿貝西利（abemaciclib，禮來）。從獲批的適應症來看，這三款藥物無論是單藥還是聯用，無論是作為二線療法還是一線療法，均是適用於晚期HR+/HER2-患者。
來源：NextPharma資料庫
既往證據提示，CDK4/6抑制劑聯合ET可顯著改善HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的PFS，並延遲開始化療時間，但患者應在一線還是二線接受CDK4/6抑制劑聯合ET目前尚未確定。同時，有少數轉移性疾病負擔有限且生物學特性不太具有侵襲性的患者可以接受內分泌單藥治療，目前尚無生物標誌物可以準確識別這類患者。
需要指出的是，聯合非甾體芳香化酶抑制劑（NSAI）用於一線治療時，不同CDK4/6抑制劑療效數據差別不大；聯合氟維司群用於二線治療，阿貝西利在MONARCH 2研究中的ORR高達48.1%，高於哌柏西利PALOMA-3研究中的24.6%。
安全性方面，與CDK4/6抑制劑作用機制相關的血液系統毒性反應，如中性粒細胞減少，在三種藥物中都很常見。與哌柏西利和瑞波西利相比，阿貝西利血液系統毒性更少見，腹瀉更常見且更嚴重。此外，肝臟毒性在三種藥物中都很常見，其中瑞波西利肝毒性最為常見。（Spring LM, et al. Lancet. 2020 Mar 7.）
挑戰高危早期乳腺癌輔助治療：阿貝西利和哌柏西利的相反結局
1. monarchE研究
monarchE是一項隨機、開放標籤的多中心III期臨床研究，共入組5637例淋巴結陽性的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者。受試者按1:1的比例被隨機分配至阿貝西利聯合標準輔助ET組，或單純標準輔助ET組。2020 ESMO會議上公布的中期分析顯示，研究達到了無浸潤性疾病生存期（IDFS）主要終點，阿貝西利相比單獨使用標準輔助ET顯著降低復發風險達25%（HR：0.747；95% CI：0.598-0.932；p = 0.0096）。
來源：NextMed資料庫
在所有預設的亞組中，患者均一致顯示出具有統計學意義的獲益，治療2年後組間差異為3.5%（阿貝西利組為92.2%，對照組為88.7%）。常見的不良事件包括腹瀉、疲勞和中性粒細胞減少，多數為1-2級；值得一提的是，阿貝西利聯合內分泌治療引起的腹瀉發生率和嚴重程度隨著時間進程會逐漸減少，且很少有患者因腹瀉停止治療。
根據monarchE試驗，阿貝西利成為第一個也是唯一一個在高風險HR+/HER2-早期乳腺癌患者中證明改善IDFS的CDK4/6抑制劑。這是過去二十年來針對此類患者最顯著的治療進展之一。雖尚未在中國上市，阿貝西利已然吸引眾多關注的目光。
2. PALLAS研究
PALLAS研究是一項在全球21個國家400多個中心開展的隨機、前瞻性、開放標籤的國際多中心III期臨床試驗，共入組5760例早期侵潤性（II-III期）HR+/HER2-乳腺癌患者。按照1:1隨機分組，一組患者將先接受為期2年的哌柏西利聯合標準輔助ET治療，隨後接受標準輔助ET直至第5年，另一組患者則單獨接受為期5年的標準輔助ET。中位隨訪23.7個月時，兩組的3年iDFS或無遠處復發生存期（DRFS）均未觀察到顯著差異。常見的不良事件包括血液系統毒性、疲勞、上呼吸道感染、噁心/腹瀉、脫髮。
來源：NextMed資料庫
3. PENELOPE-B研究
10月9日，輝瑞宣布哌柏西利治療HR+/HER2-早期乳腺癌患者的III期PENELOPE-B研究未到達IDFS的主要終點，這些患者在完成新輔助化療後仍有殘留浸潤性疾病。PENELOPE-B研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，共納入1250例患者，旨在比較哌柏西利聯合內分泌標準治療較安慰劑聯合內分泌標準治療的療效和安全性。這些患者臨床病理分期-雌激素/分級（CPS-EG）評分為3分或更高（如果手術時有淋巴結轉移，則為2分）。研究未觀察到新的安全性信號。詳細試驗數據將在之後進行的醫學會議上公布。
為何monarchE和PALLAS研究取得不同結局？
現在，讓我們將monarchE和PALLAS研究的結果進行對比。PALLAS研究納入5760例HR+/HER2-早期浸潤性（II-III期）乳腺癌患者，允許淋巴結陰性患者入組；monarchE研究納入5637例淋巴結陽性≥4枚，或1-3枚但伴有其他高危因素的高危早期乳腺癌患者。前者總體試驗結果未提示獲益，也未提示任何可能獲益的臨床子集，包括高風險子集（約59%的患者）；後者卻是一項積極的試驗，IDFS和無遠處復發生存（DRFS）率改善約3%-3.5%。
來源：ioncology
在轉移性背景中如此相似的兩種藥物為何在輔助背景中產生如此不同的結果？有許多潛在原因[1]：
完全是偶然的。任何研究，無論P值有多少個0，都可能只是偶然發生。陰性和陽性研究都是如此。
可能是研究設計錯誤。CDK4/6抑制劑是一類被認為可以逆轉內分泌抵抗和延長獲益的藥物。然而，上述研究得到的是早期隨訪結果，而腫瘤早期復發通常受化療影響較多，受內分泌治療影響較少。或許哌柏西利的研究設計有誤。
可能是藥物作用機制的差異。儘管阿貝西利和哌柏西利均旨在抑制CDK4/6，但它們的相對效力和其他活性明顯不同。阿貝西利對哌柏西利或瑞波西利未抑制或僅微弱抑制的多種激酶也有活性，還可阻滯細胞周期的G1期和G2期，對pRB缺陷細胞仍有抑制作用，且對CDK4具有更高的選擇性，因此在強效抑制腫瘤細胞增殖的同時血液學毒性較小。在轉移性背景中，這似乎不影響有效性，但顯著影響毒性特徵。或許在輔助治療中，這些差異確實會導致療效的差異。
也可能是用藥模式的問題。由於阿貝西利血液學毒性較弱，可以不間斷地連續服用。相比之下，哌柏西利採用的是連服三周再停藥一周的間斷給藥方式。不良事件發生率不同，停藥率也有所差異。monarchE研究僅16.6%患者發生治療中斷，PALLAS研究則有更多患者（42.2%）發生治療中斷。
對於這兩項試驗為何不同，目前並沒有標準答案，需要更多的數據和更長的時間來理解。
後來居上的阿貝西利和MONARCH系列研究
藥物作用機制更獨特，血液系統毒性更少見，透過血腦屏障似乎更優的阿貝西利，儘管FDA獲批時間最晚，卻是一匹「來勢洶洶」的黑馬。根據美國臨床試驗註冊中心網站（www.clinicaltrials.gov）的公開信息，我們梳理了阿貝西利在乳腺癌各個階段開展的臨床試驗——MONARCH系列研究，以窺全貌。
根據研究開始時間梳理基本情況見下：
灰色：針對晚期HR+/HER2-乳腺癌人群
顏色深淺代表研究階段1/2/3期；
綠色：針對早期HR+/HER2-乳腺癌人群；
紅色：針對非HR+/HER2-乳腺癌人群；
另一個角度，根據疾病分期和療法類型重新梳理見下：
一言以蔽之，阿貝西利在早期乳腺癌新輔助治療的最高試驗階段處於II期，目前僅neoMONARCH結果公布，阿貝西利聯合阿那曲唑可以顯著降低腫瘤組織Ki-67的表達；
在早期乳腺癌輔助治療最高試驗階段處於III期，monarchE期中分析在ESMO2020公布，達到主要終點IDFS，僅少數患者因腹瀉停藥，聯合標準ET或將成為高危早期乳腺癌推薦方案；
而在晚期乳腺癌中，阿貝西利一線治療聯合NSAI、二線治療聯合氟維司群已成為標準療法，阿貝西利單藥也被證實有效。
NCCN乳腺癌指南關於阿貝西利的推薦意見
來源：NextMed資料庫
參考資料：
1# Opposing Trial Results on CDK Inhibitors Means Good Science. Medscape October 07, 2020.