盤點| AML研究進展:5種小分子抑制劑的臨床數據

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小分子抑制劑正在改變許多血液惡性腫瘤的治療前景，其中最為著名的就是用於治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的伊布替尼，和用於治療慢性髓系白血病（CML）的伊馬替尼。過去幾年間，小分子抑制劑也在治療AML方面取得了一定進展。在2017年8月到2018年11月間， FDA先後審批通過了5種小分子抑制劑用於治療新診斷的AML和復發/難治性（R/R）AML。這類藥物的臨床療效一般，但隨著國家級臨床指南（如美國國家綜合癌症網絡[NCCN]）推薦將其應用於超獲批範圍的適應症治療中，該藥的使用率持續攀升。

本文總結了支持Giltertinib、Glasdegib、Ivosidenib、Enasidenib和Venetoclax（維奈託克）獲批上市的研究數據，揭示了這些數據隱含的局限性。臨床醫生應謹慎使用此類藥物，因其在很大程度上尚未顯示出優於AML標準治療的療效。

AML治療現狀

在過去50年中，AML的治療方案始終以蒽環類和阿糖胞苷組成的強化化療方案（也稱「3+7」方案）為基礎。該方案能夠使患者完全緩解率達到70%-80%，且高危患者聯合大劑量阿糖胞苷或幹細胞移植可獲得約50%的長期存活率。但老年AML患者接受「3+7」方案治療後預後較差，完全緩解率僅為50%-60%，2年存活率約為15%-20%。

此外，大部分AML患者確診時年齡較大，自身存在的一些合併症可能導致患者無法採用「3+7」化療方案。針對這類AML患者的治療具有一定的挑戰性。近年來，低甲基化藥物（HMAs），如地西他濱（Decitabine）和阿扎胞苷（Azacitadine）逐漸用於臨床治療，且已被證明可改善老年AML患者的預後，可作為不適用強化化療的患者的標準治療方案。

小分子抑制劑研究進展

FDA最新審批通過的Glasdegib、Gilteritinib、Venetoclax、Enasidenib和Ivosidenib對傳統治療發起了挑戰。這5種小分子抑制劑的靶點各不相同，包括Hedgehog信號通路、FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）、抗凋亡蛋白BCL2以及異檸檬酸脫氫酶1和2（IDH1和IDH2）。各種藥物的試驗數據列舉如下表：

1. Enasidenib

Enasidenib作為一種IDH2抑制劑，是首個獲批的小分子抑制劑藥物。Ib/II期試驗在IDH2突變的晚期髓樣惡性腫瘤患者中評估了其安全性和臨床活性。在劑量擴增階段，109例R/R AML患者接受100mg Enasidenib治療。結果顯示，總緩解率（ORR）為38.5%，其中完全緩解／伴不完全血液學恢復的完全緩解（CR/CRh）率為26.6%。重要的是，患者中位緩解持續時間（DOR）達到了5.6個月，中位總生存期（OS）達到9.3個月。

該試驗的研究對象包括首次誘導治療或再次誘導治療無效的難治患者（佔32%）、治療1年內復發的患者（佔25%）以及≥2周期一線低強度治療（如地西他濱或阿扎胞苷）無效的復發患者（佔23%）。事實上，該試驗的研究對象設置存在問題，因為在低甲基化藥物對比傳統治療的開創性試驗中，達到最佳緩解的中位時間大約需要90天，但該試驗中至少有23％的患者在2個療程後過早停止了低強度治療。此外，對於25%的在治療1年內復發的患者，二線治療並未提供，如果採用具有移植意向的積極治療，則通常CR / CRh率為50％-60％。

2. Ivosidenib

Ivosidenib作為一種IDH1抑制劑，是基於與Enasidenib相似的試驗證據獲批的小分子抑制劑藥物。在一項Ib/II期試驗中，IDH1突變的R/R AML患者CR/CRh率為30%，DOR為8.2個月，中位OS為8.8個月。這項研究涉及的對象包括更多首次誘導治療或再次誘導治療失敗的難治患者（佔69%）。然而，該研究並不明確有多少患者接受過再次誘導治療，以及接受了何種治療方案。Ivosidenib目前已獲得了常規批准，且FDA不要求其進行獲批後的隨機試驗。

幾項評估IDH1/2突變患者預後的研究得出了IDH1/2突變與預後相關性的一些矛盾的結論。在其中一項大型研究中，IDH1/2突變型患者與IDH野生型患者在ORR率和CR/CRh率上似乎並無顯著差異。IDH1/2突變型AML復發患者採用挽救治療後中位OS分別可達到11.1個月和5.9個月。這樣的生存率與之前提到的I/II期試驗結果並無顯著差異。若將Enasidenib或Ivosidenib與標準挽救治療或HMAs進行比較，或許能夠得到意想不到的結論。

3. Venetoclax

BCL-2抑制劑Venetoclax是基於兩項Ib/II期試驗獲批的藥物。試驗對象為前期未接受過治療的≥75歲的AML患者以及因為患有合併症而無法採用強化誘導化療的AML患者，試驗結果根據患者CR/CRh率和CR的持續時間來評估藥物療效。

第一項試驗採用HMAs與 Venetoclax聯合用藥，患者CR/CRh率達到67%且中位CR/CRh持續時間達到11.3個月(95% CI，8.9—NR)。第二項實驗則採用低劑量阿糖胞苷（LDAC）與 Venetoclax聯合用藥，患者CR/CRh率達到54%且中位CR/CRh持續時間達到8.1個月(95% CI，5.3–14.9)。

在Venetoclax與阿扎胞苷或地西他濱聯合用藥的關鍵試驗中，≥75歲的受試者佔少數（30%），大部分受試者的ECOG體能狀態評分為0-1（80%-85%），並且沒有一位受試者ECOG體能狀態評分達到3或4。這些患者在真實世界中很可能接受過強化化療。根據德國AML合作組試驗結果顯示，ECOG體能狀態評分為0-2的老年（≥75歲）AML患者3年生存率可達到30%。此外，尚不清楚有多少試驗對象由於患有合併症而不適用強化化療。

4. Glasdegib

Hedghog通路抑制劑Glasdegib是基於BRIGHT AML 1003試驗（一項開放標籤、多中心II期試驗）而獲批的小分子抑制劑藥物，該試驗比較了LDAC單藥治療與LDAC聯合Glasedegib的療效，試驗對象包括老年AML患者（＞75歲）和患有合併症的新診斷AML患者。BRIGHT AML 1003試驗結果顯示，Glasedegib聯合用藥使患者OS由4.9個月延長至8.8個月。然而，由於OS很可能會受到疾病進展後後續治療的影響，EFS對於更好地評估研究藥物至關重要，但是研究報告中並沒有報告無事件生存期（EFS）的數據。

與Venetoclax試驗相似，BRIGHT AML 1003試驗用患者的年齡和合併症作為fitness的替代指標，而且試驗中40%的患者＜75歲，50%的患者ECOG評分為0-1。判斷患者是否適用強化化療這一問題歷來是帶有研究者主觀意見的，因此若要準確評估老年患者是否適用強化化療需要採用更好的評估工具，包括預測治療相關死亡率和老年醫學評估的在線工具，與年齡和/或選定的合併症相比，這些工具能夠更好地預測老年或合併症患者的預後情況。

除此以外，該試驗還使用了次優藥物LDAC作為對照。根據兩項III期臨床試驗結果顯示，HMAs才是低強度療法的首選藥物。一項試驗中，HMAs與阿扎胞苷聯合用藥較常規治療（包括LDAC、強化化療或支持治療）有效延長了骨髓母細胞計數較低的AML患者的OS。另一項試驗報告了地西他濱較常規治療而言在≥65歲AML患者的緩解率上的優勢，另有一項事後分析顯示地西他濱可有效改善患者的生存期。然而，事實上，被隨機分配到BRIGHT AML 1003實驗組的患者中，有40%的患者在病情進展後接受了阿扎胞苷和地西他濱的後續化療，與之相對的是對照組中僅有34%的患者接受了後續化療。

5. Gilteritinib

Gilteritinib作為一種FLT3抑制劑，於2018年11月獲批用於治療FLT3突變型R/R AML。該藥物基於3期ADMIRAL試驗的中期分析獲批，試驗報告了該藥可使FLT3突變型R/R AML患者CR/CRh率達到21%。該試驗的最新數據顯示，使用Gilteritinib較標準治療（即米託蒽醌/依託泊苷/阿糖胞苷，氟達拉濱/阿糖胞苷/粒細胞集落刺激因子/伊達比星，LDAC和阿扎胞苷）可改善患者OS，患者中位OS可由5.6個月延長至9.3個月，1年生存率也由16.7%增長為37.1%。

該試驗有幾個優點，包括允許患者在隨機分組試驗前接受Midostaurin（米哚妥林）或Sorafenib（索拉菲尼）治療，以及在對照組中提供多種標準療法的選擇。然而，試驗中接受過低強度化療（即LDAC或阿扎胞苷）的患者不在少數（佔40%），且患者為何不採用更高強度挽救化療（預計能夠提高緩解率）的原因也不明確。這些問題可能導致試驗結論偏向Gilteritinib。

討論

傳統意義上可通過高強度化療和異基因造血幹細胞移植治癒的惡性腫瘤，在復發/難治性疾病患者的預後較差的情況下，迫切需要一種療效優於標準治療的新型藥物。然而，正如本文所示，Enasidenib、Ivosidenib和Venetoclax僅基於單臂試驗就已獲批上市，而它們相對於標準治療的療效優勢仍有待觀察。Glasdegib並未與最常用的標準治療（如地西他濱和阿扎胞苷）進行比較，且其EFS數據也未公布。

此外，若批准在現有的標準治療中添加一種藥物（並非取代）作為前線治療，重要的是要證明患者的長期生存得到改善，以此來證明該藥物對患者身體上、經濟上以及其他各方面增加的額外負擔是合理的。對於上述5種藥物，若試驗評估的療效終點將健康相關的生活質量（HRQOL）包括在內，並與對照組和基線相比較，那麼試驗結論將加強支持這類藥物的觀點。如前所述，就Glasdegib而言，患者中位生存期改善幅度大約為3-4個月，藥物增加的毒性可能可以抵消生存期的改善。

儘管FDA可以加速批准能夠治療嚴重疾病的藥物，但令人驚訝的是，Venetoclax是上述藥物中唯一一種獲加速批准的藥物，其他四種藥物均獲得了「常規」批准。加速批准要求製藥商進行上市後研究，以確認該藥物的顯著療效優勢，而常規審批則不一定要求如此。

此外，目前正在進行的關鍵III期臨床試驗或許無法回答重要的臨床問題。例如，Ivosidenib與安慰劑分別聯合阿扎胞苷治療初治患者(NCT03173248)，其結果無法確定Ivosidenib與強化化療聯合是否比單純的強化化療更為有效；Venetoclax聯合阿扎胞苷與阿扎胞苷治療初治AML（NCT02993523），其結果將無法回答venetoclax聯合阿扎胞苷是否優於單獨的強化化療。

結論

在AML治療領域不斷湧現新的治療方案是非常令人振奮的。然而，最近獲批的5種方案中，至少有4種療法相較於標準療法的療效優勢仍存疑，這在很大程度上是由於試驗設計存在缺陷，包括選擇次優藥物作對照組以及試驗的非隨機性。國家級指南（如NCCN）應當避免鼓勵將這些藥物應用於獲批範圍之外的適應症，因為這可能在不確定獲益的情況下，增加臨床醫生對這些藥物的使用。

在未來的試驗中，尤其是在R/R腫瘤患者中，研究人員應當優先關注HRQOL的評估結果。在缺乏更多確切數據的前提下，臨床醫生應當意識到現有證據的局限性，並謹慎用藥。

參考來源：https://ecancer.org/en/journal/article/1015-progress-in-acute-myeloid-leukaemia-small-molecular-inhibitors-with-small-benefits

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