【專家論壇】靶向PRC2 相關蛋白小分子抑制劑的研究進展

2021-01-14 藥學學報

多梳抑制複合物(polycomb repressive complex 2, PRC2) 的異常表達與多種疾病的形成、發展相關, 抑制正常或過度活躍的PRC2 可以在幾種癌症中降低細胞存活率並抑制腫瘤生長, 因此, 相關小分子抑制劑的研發成為了當前表觀遺傳學相關抗腫瘤策略的熱點領域。靶向enhancer of zeste homologue 2 (EZH2) 的S-腺苷-L-甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine, SAM) 結合位點的小分子抑制劑中已有藥物經過FDA批准上市, 然而, 此類抑制劑的獲得性耐藥性問題同時值得關注。靶向胚胎外胚層發育蛋白(embryonic ectoderm development, EED) 的兩個不同結合位點的藥物也在不斷向前發展, EZH2-EED PPI 抑制劑的研發因全新且獨特的作用機制受到廣泛關注。本文綜述了各類靶向PRC2 相關蛋白小分子抑制劑的研究進展, 為相關藥物的進一步研發提供參考。

顧婧, 郭小可*, 尤啟冬*. 靶向PRC2 相關蛋白小分子抑制劑的研究進展[J]. 藥學學報, 2020, 55(8): 1726−1734.

GU Jing, GUO Xiao-ke*, YOU Qi-dong*. The development of small-molecule inhibitors that target PRC2-related proteins[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2020, 55(8): 1726−1734.


作者簡介

郭小可：中國藥科大學藥學院藥物化學系副教授、博士生導師；2009年畢業於中國藥科大學理科基地班，2014年畢業於中國藥科大學藥學院藥物化學專業，獲博士學位；同年進入中國藥科大學藥學院藥物化學系。研究領域：表觀遺傳領域小分子抑制劑的發現與合成研究。

尤啟冬：中國藥科大學藥學院藥物化學系教授、博士生導師，江蘇省藥物分子設計與成藥性優化重點實驗室主任。研究經歷：1982年畢業於原南京藥學院化學製藥專業，1989年畢業於上海醫藥工業研究院藥物化學專業，獲博士學位；1990年進入中國藥科大學藥學院工作，1994年-1995年在英國Strathclyde大學藥學系作訪問學者。研究領域：藥物化學，從事新藥活性分子的設計與合成。


點擊閱讀原文，打開文章連結

相關焦點

  • Cancer Research:白血病靶向治療新策略 小分子抑制劑將有大用途
    上發表了一項最新研究進展，他們發現了一種能夠特異性靶向組蛋白乙醯轉移酶CBP/p300的抑制劑分子，這種抑制劑分子或可在未來用於白血病的臨床治療。 組蛋白乙醯轉移酶CBP/p300能夠參與復發性白血病相關的染色體易位，同時也是細胞生長過程中的一個關鍵調控因子，因此靶向CBP/p300的抑制劑分子具有重要臨床應用價值。 在這項研究中，研究人員開發出一種特異性的強力抑制劑分子--I-CBP112,這種抑制劑能夠靶向CBP/p300的bromodomain。
  • KRAS基因突變靶向藥物研究進展
    近來靶向藥物研究進展不斷，本屆ASCO 年會上針對mCRC一線治療就進行了應通過哪種靶向藥物與化療進行聯合治療的臨床試驗（FIRE-3）討論。該試驗的研究結果表明對於未發生KRAS基因突變的患者而言，在聯用FOLFIRI化療方案(葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康)時，西妥昔單抗(愛必妥, 英克隆系統公司)似乎比貝伐單抗更為有效(阿瓦斯汀，基因泰克公司)。
  • 靶向c-Met抗腫瘤小分子抑制劑研究獲進展
    靶向c-Met抗腫瘤小分子抑制劑研究獲進展
  • 特定蛋白與抑制劑作用能讓基因「沉默」
    特定蛋白與抑制劑作用能讓基因「沉默」 2015-07-28 科技日報 聶翠蓉 【字體：大 中 小】 該發現為研究人類和動物體內的同類基因沉默機制提供了通用模型，因為人體中也存在與TOPLESS類似的蛋白，這些蛋白與某些腫瘤形成有關，並能控制早期胚胎發育和神經元發育。相關研究論文發表在《科學進展》雜誌上。　　TOPLESS蛋白是一種輔助抑制劑，能和含有乙烯的抑制因子（即EAR轉錄抑制子）相互作用，在植物發育中扮演重要角色。
  • 研究人員發現小G蛋白Rho亞家族不可逆變構抑制劑
    該研究報導了小G蛋白Rho亞家族的共價抑制劑，發現其新型變構調控口袋，並闡明其變構調控分子機制。 小G蛋白家族關鍵成員Rho亞家族是細胞內重要的調控因子，由於臨床發現其關鍵成員RhoA等存在多種致病性突變，引發腫瘤惡性增殖和轉移，因而該家族成為抗腫瘤藥物研發領域的重要靶標。
  • 《柳葉刀》:靶向治療20年,43種小分子藥物大起底
    如今，新藥開發的重心已經轉向腫瘤靶向分子的開發，主要有兩種：一是抗體，二是小分子藥物。抗體通常具有較高選擇性，但其靶點往往局限在細胞表面，而且由於抗體蛋白的大分子特性，臨床用藥需要靜脈給藥或皮下給藥。相比之下，小分子抑制劑的選擇性各不相同，並且由於其分子小，可以更好地結合更廣泛的胞內和胞外靶點。
  • B肝全球創新藥,歐肝會點評,3種靶向病毒蛋白轉錄藥物進展迅速
    B肝全球創新藥，歐肝會點評，3種靶向病毒蛋白轉錄藥物進展迅速今年歐肝會上，公布了3種治療慢性B肝的靶向病毒蛋白轉錄藥物，並提及治療B肝合併丁肝的計劃。這些靶向B肝病毒蛋白轉錄藥物，包含多種作用機制，屬於新分子藥物。
  • 首個CRISPR-Cas9小分子抑制劑已找到
    在日前發表於最新一期《細胞》雜誌上的論文中，一篇關於CRISPR-Cas9小分子抑制劑的研究吸引了業內的廣泛關注。一些專家指出，基因編輯只是工具。在不同的人手中，它可以造福人類，也可以給人類帶來危害。在它引起危機之前，我們最好還是先找到「解藥」。本研究由Broad研究所的Amit Choudhary教授所主導。研究人員們將注意力放在了SpCas9蛋白上，這是一種CRISPR-Cas9基因編輯系統中常用到的蛋白。
  • 從分子動力學到虛擬篩選發現PPI小分子抑制劑
    背景熱休克蛋白90（Hsp90）是一種眾所周知的依賴ATP的蛋白，可實現細胞在體內的平衡，Hsp90蛋白在癌細胞的生長和增殖中起著重要作用。此外，激酶水平還與Hsp90分子伴侶周期高度相關，這使Hsp90成為了抗癌治療的靶標。
  • [專家解析]晚期非小細胞肺癌的靶向聯合治療
    ）的治療，靶向聯合治療是研究的熱點，但目前還沒有顯示出治療結果的改善。臺灣大學醫學部癌症研究中心的James CH Yang教授詳細分析了靶向藥物聯合化療，聯合血管生成抑制劑，聯合新靶向藥物的療效。醫脈通對此進行了報導。
  • 盤點| AML研究進展:5種小分子抑制劑的臨床數據
    小分子抑制劑正在改變許多血液惡性腫瘤的治療前景，其中最為著名的就是用於治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）的伊布替尼，和用於治療慢性髓系白血病（CML）的伊馬替尼。過去幾年間，小分子抑制劑也在治療AML方面取得了一定進展。
  • T細胞-急性淋巴細胞白血病分子遺傳學改變和靶向治療新進展
    近年來，利用基因表達晶片和新一代序列分析技術等進一步了解T-ALL發生發展過程中多種重要基因的遺傳學改變特點，及其在T細胞惡性轉化中的主要分子機制，對疾病預後預測和靶向治療研究有重要意義。現主要介紹2012年第54屆美國血液學會(ASH)年會中有關T-ALL分子遺傳學研究進展及其在臨床上可能具有的診治意義。
  • TP53在髓母細胞瘤分子分型中的臨床意義與相關研究進展
    ，福州總醫院神經外科 髓母細胞瘤是兒童最常見的顱內惡性腫瘤之一，總體預後差，其分子機制及臨床治療一直是研究焦點之一。不同亞型的分子機制不同，臨床特徵及預後情況等均存在較大差異。因此，2016年版WHO神經系統腫瘤分類中，引入了髓母細胞瘤的分子分型，根據分子分型進行臨床診治和基礎研究已成為熱點。TP53是一個重要的抑癌基因，位於17p13.1，其編碼蛋白P53在很多腫瘤的發生、發展過程中扮演重要角色。
  • 上海藥物所等發現小G蛋白Rho亞家族不可逆變構抑制劑
    該研究報導了小G蛋白Rho亞家族的共價抑制劑，發現其新型變構調控口袋，並闡明其變構調控分子機制。　　小G蛋白家族關鍵成員Rho亞家族是細胞內重要的調控因子，由於臨床發現其關鍵成員RhoA等存在多種致病性突變，引發腫瘤惡性增殖和轉移，因而該家族成為抗腫瘤藥物研發領域的重要靶標。
  • 人類與癌症的史詩級較量:分子靶向治療 倍道而進、一日千裡 _ 東方...
    投資故事與建議 　　伴隨基因組學、蛋白組學、表觀遺傳學以及腫瘤免疫學等基礎科學探索不斷深入，腫瘤靶向藥物研發近年來取得突出進展，目前已上市靶向藥物達百餘種、涵蓋27種常見癌症治療。在非小細胞肺癌、白血病、乳腺癌等領域取得了重大的進展。作為新藥研發皇冠上的明珠，靶向腫瘤藥將是未來相當長時間內醫藥研發的最重要方向之一。
  • 非小細胞肺癌,MET陽性靶向治療最新進展匯總
    2020ASCO系列小細胞肺癌，免疫靶向治療最新進展匯總非小細胞肺癌，靶向治療最新進展匯總非小細胞肺癌，MET陽性靶向治療最新進展匯總非小細胞肺癌，免疫治療最新進展匯總全文概要1.
  • 劉兆鵬教授課題組在抗腫瘤多藥耐藥和高水溶性微管蛋白抑制劑研究方面取得進展
    近日，藥學院劉兆鵬教授課題組在抗腫瘤多藥耐藥和高水溶性微管蛋白抑制劑發現方面取得進展，在國際藥物化學領域頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry發表了題為「SAR Investigation and Discovery of Water-Soluble 1-Methyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as Potent
  • BET小分子抑制劑I-BET-762有望雙重防治癌症
    因為降低這兩種癌症高死亡率方面的進展有限，患者們迫切需要新的藥物和防治策略。BET家族蛋白能夠通過蛋白中的溴結構域與乙醯化的染色質結合，從而在表觀遺傳學水平上對基因表達進行調控。目前有的BET抑制劑正在臨床試驗中檢驗它們治療包括白血病、淋巴瘤、腦瘤和骨髓瘤在內的多種癌症的療效。
  • ...人類癌症研究的14項裡程碑式進展!|微生物群|抑制劑|基因組|...
    這些發現推動了癌症新療法的發展，尤其是免疫療法，已成為與手術、化療、放療和靶向治療並列的重要治療手段。希望這些突破性事件能激發人們對癌症研究的樂觀情緒，並積極開發新的方法來攻克癌症。時 間 線 世紀之交時，針對驅動基因的分子靶向藥物不斷被開發和應用，如酪氨酸激酶抑制劑—伊馬替尼。
  • 近期肺癌相關研究進展一覽
    研究者發現，深度學習評分往往與酪氨酸激酶治療患者較長的無進展生存率存在正相關關係，而與接受免疫檢查點抑制劑免疫療法患者的持久臨床效益和較長的無進展生存期之間存在負相關關係，後期研究人員還希望進行更為深入的研究來證實這種新型模型的確能作為一種評估不同療法的臨床決策支持工具。