劉兆鵬教授課題組在抗腫瘤多藥耐藥和高水溶性微管蛋白抑制劑研究方面取得進展

近日，藥學院劉兆鵬教授課題組在抗腫瘤多藥耐藥和高水溶性微管蛋白抑制劑發現方面取得進展，在國際藥物化學領域頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry發表了題為「SAR Investigation and Discovery of Water-Soluble 1-Methyl-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as Potent Tubulin Polymerization Inhibitors」的研究成果。山東大學藥學院藥物化學博士研究生崔英傑和劉超副研究員為共同第一作者。山東大學藥物化學研究所吳敬德副教授和劉兆鵬教授為共同通訊作者。

微管蛋白是抗腫瘤藥物研究的有效靶點之一。以紫杉醇、長春新鹼和埃坡黴素為代表的微管蛋白抑制劑在臨床廣泛應用，單獨使用，或與靶向、免疫抗腫瘤藥物聯用，用於多種癌症的治療。但臨床應用的微管蛋白抑制劑大多水溶性差、存在一定的神經毒性，並在臨床應用中出現多藥耐藥等問題。為克服紫杉醇等微管蛋白抑制劑這些缺陷，山東大學劉兆鵬教授課題組在前期研究中，以微管蛋白秋水仙鹼結合位點為靶點，基於茚並吡唑這一優勢結構，藉助於計算機輔助藥物設計和虛擬篩選，發現一類新型茚並吡唑類微管蛋白抑制劑，並提出該類化合物與秋水仙鹼結合位點的新型結合模式(J. Med. Chem.2016,59, 5341–5355)。其中，先導化合物LL01不是多藥耐藥外排泵的底物，可以克服由P-糖蛋白介導的耐藥機制，對多種腫瘤細胞，包括多藥耐藥腫瘤細胞、紫杉醇耐藥細胞等，具有強抗增殖作用，並在多種腫瘤動物模型中證明了其有效性（Investigational New Drugs,2020,38, 29–38）。由於LL01的水溶性較差（< 5 μg/mL），限制了其進一步的開發和應用。

為進一步明確茚並吡唑類微管蛋白抑制劑的構效關係，提高該類化合物的水溶性，劉兆鵬教授課題組以LL01的結構為基礎，對茚並吡唑6位、7位酚羥基上的取代基和3位的芳胺，進行了系統的結構修飾，合成了一系列茚並吡唑衍生物。通過微管蛋白聚合抑制實驗和抗腫瘤細胞增殖活性評價，明確了茚並吡唑類微管蛋白抑制劑的構效關係，發現了一系列高活性微管蛋白抑制劑。其中，化合物ID09和ID33具有優良的水溶性（溶解度>1 mg/mL）和理想的LogP值（1.70和0.97）。ID09和ID33靶向秋水仙鹼結合位點，通過抑制微管蛋白的聚合，幹擾微管、微絲的形成，使腫瘤細胞周期停滯於G2/M期，並通過誘導腫瘤細胞凋亡相關蛋白PARP的裂解，活化caspase-3，誘導腫瘤細胞的凋亡。ID09和ID33對多種腫瘤細胞，包括紫杉醇耐藥的腫瘤細胞，具有優良的抗增殖活性，GI50在納摩爾水平，活性優於紫杉醇、CA-4或與其相當。在初步毒性和耐受性評價中，昆明小鼠灌胃給藥ID09，50 mg/kg/day，連續給藥14天，ID09對小鼠體重、飲食和行為等沒有影響。在HepG2異種移植小鼠模型中，口服給藥ID09或ID33（25 mg/kg/day），可以有效抑制腫瘤生長，抑制率分別為57%和54%。尾靜脈注射給藥ID09（10 mg/kg），每兩天給藥一次，對腫瘤的抑制率達為68%，而對動物體重和行為等沒有明顯影響，有望作為候選藥物進行系統的臨床前藥學評價。

該研究工作得到國家自然科學基金委（81573275）的資助。