中國科大在癌基因蛋白Ras構象動態研究領域取得重要進展

2021-01-13 中國科大新聞網

近日，中國科學技術大學生命科學學院及合肥微尺度物質科學國家實驗室（籌）龍冬教授課題組運用液體核磁共振技術在癌基因蛋白Ras的構象動態研究領域取得重要進展，揭示了新型抑制劑分子在Ras蛋白上作用位點形成的動態機理。相關成果以「Microsecond Timescale Dynamics of GDP-Bound Ras Underlies the Formation of Novel Inhibitor-Binding Pockets」為題發表於學術權威期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

 

Ras蛋白是細胞內一類重要的信號轉導分子，控制著一系列涉及細胞生長、分化、凋亡的相關基因。病理條件下，Ras蛋白的突變和約20%的人類惡性腫瘤有關，因此成為抗癌藥物研發的一個重要靶標。近年來，通過片段篩選所獲得的一些小分子抑制劑可與GDP結合狀態下的Ras蛋白特異性結合，並有效抑制Ras的致瘤性信號轉導活性。然而早前研究表明，非結合態（Apo form）的Ras蛋白表面光滑，並無明顯可被小分子利用的結合位點，抑制劑小分子在Ras蛋白上結合口袋的形成機理尚不清楚。

 

 

本研究中，龍冬課題組運用多種前沿核磁共振弛豫實驗方法探測了Ras蛋白在不同時間尺度的構象動態性質，並定量捕捉到發生在微秒時間尺度的一項局部運動過程（交換相關時間為34微秒）。該研究工作所測定的構象動態區域與Ras上的多種共價性和非共價性抑制劑分子作用口袋分布高度相關，揭示了Ras與小分子抑制劑的特異性識別源自蛋白質在微秒時間尺度的內在運動性質，並支持了廣義構象選擇理論。 Ras蛋白在微秒時間尺度的動態性質先後在野生型和致癌性突變體中得到證實。這項工作為針對Ras蛋白的進一步抗癌藥物研發提供了理論基礎。

 

該工作得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金委和中央高校基本科研業務費專項資金資助。

 

（生命科學學院、科研部）

 

論文連接：

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201608653/abstract

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