一年一度的ASCO大會，是腫瘤界的新藥新療法，集中披露的季節。今年美國舉行的ASCO，五月三十一日到六月四日。將抖擻精神，及時翻譯和通俗介紹，世界肉瘤最前沿的成果和動態。
手術後仍然復發轉移，化療無效/變鈍，或不可耐受，PD1又不響應的腫瘤，靶向藥治療就是一種選擇。廣譜性的抗血管類靶向藥，根據經驗盲試亂碰，總有一部分患者無效，有效的患者，對這種單一靶向治療，遲早耐藥，耐藥後大多反彈。
這就要求，針對腫瘤患者的基因突變情況，開發出針對性的靶向藥：激酶抑制劑，阻擋擾亂甚至破壞，腫瘤生長過程中，對某種胺基酸的獲取能力。
抗血管類靶向藥與該種基因突變找出的抑制劑靶向藥，雙靶聯用，對腫瘤患者的有效率大增。
找基因突變相對應的靶向藥，是腫瘤界和醫藥界孜孜以求的工作，全世界，持續努力著。
詳見：
抗癌不懂靶向藥？不要緊，看過來！
不可成藥的基因突變靶點RAS
EGFR基因突變，有吉非替尼、厄洛替尼和奧希替尼。ALK突變有賽立替尼、艾樂替尼和布加替尼。MET突變有克唑替尼。BRAF突變有達拉非尼。MEK突變有曲美替尼和卡比替尼，CDK4突變有帕博西尼，mTOR突變有依維莫司，PARP突變有奧拉帕尼、諾瓦帕尼和魯卡帕尼。。。。。。
KRAS是最常見的腫瘤變異基因之一，所有的腫瘤中，約30%有這個蛋白變異，某些特定腫瘤中，比例高得驚人：近90%的胰腺癌，30%的結腸癌，30%的肺腺癌，都有KRAS突變。
極晚期的軟組織肉瘤患者中，窮盡了廣譜性抗血管類靶向藥，化療無效或變鈍或不耐受，PD1不響應，不得不拿著腫瘤組織，基因檢測找突變，意圖跨界借用針對性的抑制劑類靶向藥，HRAS的P.G12D和KRAS的P.G13D，是常見的可查出的基因突變。
顯然，這是腫瘤藥物最明顯的靶點，但可惜的是，KRAS也是最難用小分子藥物抑制的靶點之一，已經成了「不可成藥靶點」的代名詞。KRAS基因突變，是目前世界上最難對付的基因突變。很多藥物都嘗試攻克KRAS這個堡壘，全部失敗：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……
2017年10月10號，全球藥企巨頭，禮來公司宣布：在一個有453位KRAS突變肺癌患者參與的三期臨床試驗中，其抗癌新藥Abemaciclib不能改善患者的生存期，試驗失敗。
RAS基因作為第一個被確認的人類癌症元兇，首先在膀胱癌中發現突變，已經四十年了，其複雜性，被生物科學界，體會認知：
RAS基因在進化中相當保守，廣泛存在於各種真核生物如哺乳類，果蠅，真菌，線蟲及酵母中，提示它有重要的生理功能。
哺乳動物的RAS基因家族有三個成員，分別是HRAS、KRAS、NRAS，其中KRAS的第四個外顯子有A,B兩種變異體。
各種RAS基因具有相似的結構，均由四個外顯子組成，分布於全長約30kb的DNA上，它們的編碼產物為相對分子質量2.1萬的蛋白質，故稱為P21蛋白。
HRAS基因，位於人類11號染色體短臂上（11p15.1～p15.3),
KRAS基因，位於12號染色體短臂上（12p1.1～pter),
NRAS基因，位於1號染色體短臂上（1p22-p32），
除了KRAS第四個外顯子有變異外，每個RAS基因編碼P21的序列都平均分配在四個外顯子上，而內含子的序列及大小相差很大，因而整個基因也相差很大，如人類KRAS有35kb長，而NRAS長為3kb。
由於有兩個第四號外顯子，KRAS可以兩種方式剪接，但編碼K-ras-B的mRNA含量高.除K-ras-B含有188個胺基酸外，其他兩種RAS蛋白均含有189個胺基酸.
RAS基因轉錄出的RAS蛋白，是膜結合型的GTP/GDP結合蛋白，定位於細胞膜內側，188或189個胺基酸組成，RAS蛋白存在4種異構型：H2Ras,N2Ras,K2Ras4A和K2Ras4B，它們是3種基因的產物，其中K2Ras4A和K2Ras4B是同一基因不同剪接的結果。
RAS蛋白在傳遞細胞生長分化信號方面，起重要作用：激活RAS的表達，能增強血管生長因子的表達，顯示RAS蛋白在血管生成中發揮作用，抑制RAS蛋白活性，能抑制依賴RAS蛋白的腫瘤細胞增殖，也能干擾血管生成。
激活RAS蛋白，還能抑制細胞凋亡，RAS蛋白過表達，還能增加藥物和紫外光誘導的凋亡，可能的機制是，RAS癌基因增強了細胞分解過氧化氫的能力從而抑制凋亡。
既然KRAS在腫瘤信號轉導中，發揮重要作用，比如，KRAS基因突變狀態，與非小細胞肺癌對吉非替尼、厄羅替尼等靶向治療藥物的原發性耐藥有關，直腸癌患者中KRAS的突變，對西妥昔單抗等藥物的耐藥性有關。
甚至2011年的NCCN指南寫道：KRAS基因突變是EGFR-TKIs療效的預測指標，腫瘤患者在接受EGFR靶向藥物治療前，必須進行KRAS基因突變檢測，以幫助決策，患者是否接受EGFR-TKIs類藥物（易瑞沙/特羅凱/凱美納等）治療。攜帶KRAS永久激活性突變的患者，不建議使用EGFR-TKIs，而建議參與在研RAS抑制劑，如Antroquinonol開展的臨床試驗。
但是，實際上，針對KRAS基因突變的小分子靶向藥物的研發困難重重，大量試驗證實：KRAS基因突變的靶向藥物，僅能減慢腫瘤的生長速度，並不能殺死腫瘤細胞，仍然耐藥，部分研究者開始研究：KRAS基因是否與其他基因協同作用，產生腫瘤耐藥性？
曾有安德森癌症中心的科學家，研究發現，胰腺癌KRAS基因的研究中，發現了可能替代KRAS基因途徑的替代基因，切斷KRAS的情況下，這些癌細胞仍能通過一條備用信號通路，繼續生存並保持旺盛生長。關閉KRAS基因的同時，還需要阻斷這一逃避機制來殺死腫瘤細胞。揭示了KRAS與另一個調控蛋白編碼基因YAP1之間存在協同關係，使癌細胞形成耐藥性。
同年，麻省總醫院胸科中心主任Jeffery Engelman教授團隊，又篩選出另外一個可能與KRAS基因協同作用基因，BCL-XL，可能成為新的藥物治療靶點，BCL-XL通過與BIM結合，從而協同阻斷細胞死亡，導致細胞生長失控。
繞道研究RAS 打擊KRAS的左膀右臂
既然KRAS直接攻擊，困難重重，換個思路，打擊KRAS的左膀右臂的新藥和新療法：
1、國產靶向藥BGB-283，數據驚豔：
百濟神州的BGB-283，是一種新型的RAF抑制劑，可同時阻斷RAF和EGFR，也就是同時打擊KRAS的「左膀右臂」，有望打破KRAS突變患者，沒有靶向藥的魔咒。
研製不了RAS的靶向藥 用免疫單抗和免疫細胞療法
1：PD-1抗體用於KRAS肺癌
2017年的ASCO年會，研究人員分析了165位KRAS突變的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗體治療的效果，公布了更詳細的臨床數據：
KRAS和STK11/LKB1都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率只有9.1%；
KRAS和TP53都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率高達33.3%；
KRAS突變，STK11/LKB1和TP53都不突變的患者，有效率21.3%。
對於肺癌患者來說，KRAS和STK11/LKB1都突變的患者，使用PD-1單抗效果不佳，而其他KRAS突變的類型，療效還行。
2：PD-L1抗體用於KRAS腸癌
PD-L1抗體Tecentriq聯合MEK抑制劑Cobimetinib，針對MSS/KRAS突變的腸癌患者一期臨床試驗。
招募23位MSS的腸癌患者，其中22位具有KRAS突變，Tecentriq的劑量是800mg，2周一次，Cobimetinib的劑量每天從20-60mg（吃21天，停7天）。
4位患者腫瘤縮小至少30%，5位患者腫瘤不進展，總的疾病控制率40%。
3：針對KRAS的免疫細胞治療技術
一位KRAS突變的腸癌患者接受免疫細胞治療之後，肺部的七個轉移灶，6個都有縮小。找到了可以識別KRAS 突變的TCR，KITE聯手，開展專門針對胰腺癌、肺癌和腸癌KRAS突變的患者的細胞免疫療法TCR-T臨床試驗。
1、MRTX849，靶向RAS家族特定突變體KRAS G12C蛋白
2019剛一開年，Mirati Therapeutics宣告，其原創新藥MRTX849，靶向RAS家族特定突變體KRAS G12C蛋白，已進入1/2期臨床試驗，治療攜帶相關基因突變的晚期實體瘤患者。
KRAS G12C突變蛋白，是KRAS中的一小類，該突變，在非小細胞肺癌中比例14%，結直腸癌4%、胰腺癌2%患者體內表達。在美國癌症人群中，該基因突變發生率甚至大於ALK、RET、TRK基因突變總和，有一定應用市場。
千裡挑一的超級小分子，特殊化合物，可通過共價鍵綁定KRAS G12C突變蛋白：可通過共價化合物，靶向KRAS突變基因12號密碼子編碼的半胱氨酸，並填滿II號分子開關區域一個可擴張的疏水結合口袋，被綁定的KRAS G12C突變體會被不可逆地鎖定在失活狀態，從而阻斷依賴該蛋白的信號通路和癌細胞生存能力。
從學術成果到可驗證的實驗模型，再到最終實現轉化醫學的成果，是一個漫長又充滿挑戰的過程。MRTX849的1/2期臨床試驗中，首位患者已於19年1月入組。此次試驗，在KRAS G12C陽性的晚期實體瘤患者中展開，評估MRTX849作為單藥療法的效果，包括安全性、耐受性、藥代動力學、和初步抗腫瘤活性。
2、針對RAS蛋白的前沿療法，合成致死抑制劑、RNA幹擾、T細胞過繼療法等。
TBK1蛋白可能通過NF-κB通路產生促生存信號，在動物實驗中顯示出與KRAS蛋白對腫瘤細胞的合成致死作用。
關於RNA幹擾療法，美國MD安德森癌症中心利用人體內CD47外泌體蛋白作為遞送載體，特異性靶向胰腺癌KRAS突變蛋白，改善了小鼠模型的總生存期。
腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte）療法的進展，則主要來自癌症免疫泰鬥Steven Rosenberg博士團隊，從肺部腫瘤中分離靶向KRAS G12突變的腫瘤浸潤淋巴細胞，修飾、擴增、篩選後回輸到患者體內，顯示該細胞過繼療法可使腫瘤消退維持數月之久。
3、安進的新藥，AMG510，也是針對KRAS G12C變異的小分子抑制劑。
2019年5月初，安進的AMG510備受關注，在9位有G12C KRAS變異患者（5位肺癌、4位直腸癌）作為末線藥物產生1例部分應答、6例穩定疾病、另2例疾病進展，應答率為11%。這個一期臨床招募22位患者，2019ASCO摘要公布的是，9位可分析患者的數據。
這個數據雖然不算驚豔，但作為第一個人體臨床試驗數據的KRAS抑制劑，AMG510為攻克這個靶點提供一線希望。難題開始出現一絲希望：
KRAS與GTP結合後形成活性構象，但GTP與KRAS結合力非常強、用小分子藥物阻斷二者結合幾乎沒有可能。早期的策略是通過抑制法尼基轉移酶間接抑制KRAS活性，因為KRAS需要接上一段脂分子才能融入細胞膜，但這個策略基本失敗。
另一個間接抑制KRAS的技術是Warp Drive Bio的SMART技術，但這個策略也出師不利、WDB去年被Revolution收購。
GTP水解後生成GDP、KRAS與GDP結合後構象發生變化，不僅失去活性、而且因為警惕性下降蛋白表面出現一些結合腔。如果小分子藥物能與這些結合腔結合把KRAS穩定在失活構象則可以降低KRAS活性，但這也很難做到。
KRAS有一種特殊變異叫G12C變異，因為甘氨酸突變成半胱氨酸所以可以用不可逆抑制劑調控，所以機會大增。安進篩選了六百多個丙烯醯胺，找到可與C12反應的先導物，經過優化得到AMG510。
AMG510與KRAS反應後，有效穩定住失活構象，不容易測量，AMG510的人體試驗數據特別靚麗，可能的原因是：KRAS作用沒有原來想像的重要，或者這些患者還有G12C以外的其它KRAS變異，AMG510加成後，不能完全抑制KRAS功能。
這是很小的臨床試驗，劑量和觀察時間都沒有優化，暫時還不宜過度解讀。截至日期後，又有一位肺癌患者達到部分應答，單看肺癌這個變異人群的應答率達到30%左右，安進已經開始AMG510與PD1單抗組合療法。
4、化合物PHT-7.3，靶向KRAS突變的附著支架，縮小小鼠體內KRAS驅動的腫瘤。
2019年5月17日，KRAS是癌症治療中最具挑戰性的靶點之一，發現它已經60多年，研究人員仍在努力抑制它的變異形式，攻克「不可成藥靶點」的努力，仍在進行中，因為KRAS突變引發的癌症既常見又致命。
《Cancer Research》雜誌最新披露：科學家最新驗證到，一種名為PHT-7.3的化合物，可以縮小小鼠體內KRAS驅動的腫瘤。與直接靶向突變KRAS不同，這個潛在的候選藥物，目標是蛋白質的犯罪夥伴：突變KRAS附著的細胞支架。
KRAS是一種調節細胞生長的蛋白質，如果它發生突變，就會卡在"永遠開著"的構象中，導致不受控制的細胞生長，從而導致癌症。突變的KRAS一直在發射信號，這種失控的信號驅動著腫瘤的生長，這尤其危險，因為它壓倒了本來可以治療癌症的靶向療法。
這項研究中，科學家們將重點放在KRAS突變體的共生體Cnksr1上，即RAS 1激酶抑制因子的連接增強子。在證明抑制Cnksr1可以阻止肺癌和結腸癌 腫瘤細胞的生長後，研究人員進行了分子建模和結構修改，以識別PHT-7.3。
這個小分子縮小了KRAS驅動的非小細胞肺癌小鼠模型體內的腫瘤。重要的是，該化合物不影響健康KRAS的功能，這表明潛在的副作用是有限的。PHT-7.3目前正進行先導優化和臨床前開發。
不可成藥的基因突變靶點RAS，科學界已漸漸找到些許突破口，期待早日成藥並上市，受益的腫瘤患者眾多。