Nature:繞過Ras激酶「不可成藥性」的抗癌新思路

2020-12-04 生物谷

Ras-MAPK信號通路的失控發生於多種腫瘤的早期演進過程中，並且也是很多

腫瘤

抗藥性的內在原因。Ras-MAPK信號通路的持續性異常激活常由於K-Ras激酶的突變導致。然而，Ras激酶長期以來被認為是「不可成藥」蛋白，即便在體外實驗中起作用的藥物，一旦到了體內也常常會失效。這嚴重降低了Ras作為藥物靶點的潛力。


在Ras-MAPK信號通路中，K-Ras可穩定RAF信號傳導複合物，從而提高RAF激酶的活性。另一方面，假酶的一種——Ras激酶抑制蛋白（KSR）作為一種支架蛋白，通過結合RAF及其底物蛋白MEK激酶，也可穩定RAF信號傳導複合物，從而進一步活化Ras-MAPK信號通路。


不過KSR對於Ras-MAPK信號通路的作用不僅僅是激活。當K-Ras由於發生突變而異常活化時，如果KSR也發生突變，部分的KSR突變則會反過來抑制異常活化的突變K-Ras，具備了抑癌的潛力，而不會影響正常的K-Ras。因此，我們是否可能改變KSR的特性，即便在沒有發生突變的情況下，使其得以抑制突變的K-Ras，從而間接地為持續異常激活的Ras-MAPK信號通路「降溫」，達到抗癌的效果呢？


最近，西奈山醫學院的科學家們就受此啟示，開發出了可改變正常KSR特性，使其能夠像上述KSR突變體那樣靶向抑制突變型K-Ras的

小分子化合物

。這一成果發表於最近的《Nature》期刊上。


研究者發現，這些使得KSR具備抑癌能力的突變多發生於該蛋白上的ATP結合區域附近，並推測這些位點可能在KSR結合RAF與MEK激酶的過程中發揮重要角色。在此基礎上，他們發現了一類可與ATP競爭結合KSR，並改變其構象的小分子。這些小分子可使KSR傾向於結合MEK，而不再去結合RAF，進而使得KSR在體外細胞系實驗中表現出抑制突變K-Ras活性的能力。



▲APS-2-79結構（圖片來源：《Nature》）


APS-2-79是上述小分子中的一個典型代表。結構分析顯示，它與KSR的結合可將後者固定在一個非活性的狀態，使其無法再結合RAF和激活MEK，從而阻遏了Ras-MAPK信號通路的活動。


體外實驗顯示，APS-2-79本身並不能抑制帶有KRAS突變的癌細胞，但是能夠加強MEK抑制劑藥物（包括已批准上市的trametinib）對上述細胞的殺傷效果。這顯示出APS-2-79與多種Ras-MAPK通路抑制劑聯合使用以治療癌症的潛力。



▲文章通訊作者Arvin C. Dar教授


「KSR屬於一個相當大的蛋白質家族，不僅與癌變有關，還涉及到其他很多疾病的發生，」文章通訊作者Arvin C. Dar教授表示：「目前還沒有人想到怎樣才能充分挖掘這類重要治療靶點的潛力。我們的研究揭示了調節KSR活性作為一整套全新癌症療法的可能性。」（

生物谷

Bioon.com）


參考文獻：


[1] Small molecule stabilization of the KSR inactive state antagonizes oncogenic Ras signalling


[2] Drugging RAS indirectly


[3] Mount Sinai researchers identify new therapeutic target for cancer


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