前言
蛋白質激酶是將ATP末端磷酸基轉移到蛋白質的酪氨酸、蘇氨酸或絲氨酸殘基上的酶。這種蛋白磷酸化驅動細胞信號轉導，調控細胞生長、分化、轉移、穩態和死亡等一系列生物過程。激酶作為藥物發現的主要靶標類已被廣泛研究，，自2001年以來，FDA已經批准了59個小分子激酶抑制劑（SMKIs）。儘管這些抑制劑臨床有效，SMKIs仍然面臨兩個關鍵的挑戰。首先，I型和II型SMKIs結合在靶激酶保守的ATP結合袋上，因此缺乏對人類激酶組其他靶點的選擇性。其次，SMKIs的獲得性耐藥通常發生在臨床使用1 - 2年後，由二級或三級激酶突變（靶向突變）或激酶旁路信號（脫靶耐藥）驅動。這兩種現象已經成為癌症治療中最嚴重的問題之一。激酶目標突變最常發生在所謂的癌基因「看門人」殘基（例如BCR – ABL T315I，EGFR T790M和ALK L1196M突變），共價結合位點 (例如EGFR C797S和BTK C481S突變)以及殘留的「solvent-front」殘基(如ALK G1202R和ROS G2032R突變)。在次級突變中，「看門人」突變最為常見，通常通過空間阻礙SMKIs的結合導致耐藥性。
對FDA批准的SMKIs的分析表明，目前僅有6例註冊用於治療由激酶點突變引起的臨床獲得性耐藥的癌症。事實上，靶點突變引起的對SMKIs的獲得性耐藥性是一個非常常見的範例，也是癌症治療中的一個主要臨床挑戰。本文綜述了某些能夠克服獲得性耐藥的靶點突變的SMKIs的藥物化學修飾策略，以啟發新型抗耐藥性藥物的研發。
1.避免突變殘基的空間位阻（Abl T315I）伊馬替尼是第一個被批准用於治療CML的SMKI，開創了腫瘤靶向藥物治療的時代。然而，伊馬替尼獲得性耐藥的出現已成為臨床應用的主要挑戰。據報導，Abl激酶域點突變是伊馬替尼的主要耐藥機制。臨床樣本的基因測序發現T315I gatekeeper突變佔全部獲得性耐藥的15-20%。在這個突變中，蘇氨酸被更大更親脂的異亮氨酸殘基所取代。蛋白質x光晶體結構表明，T315I突變導致伊馬替尼的氨基吡啶結構與胺基酸殘基的氫鍵大大減弱。Ponatini是2012年批准的第三代Bcr-Abl抑制劑，通過使用與咪唑[1,2-b]吡啶核相連接的炔烴鏈來克服Bcr-Abl T315I耐藥。其克服耐藥的關鍵因素在於炔能夠避免與Ile315的空間衝突，同時保持與Abl激酶結構域的重要相互作用。
2.與突變殘基相互作用Novartis開發的第二代ALK抑制劑Ceritinib於2014年獲批用於治療ALK陽性的NSCLC患者。許多患者由於守門人ALK L1196M突變而出現獲得性耐藥。Ceritinib和ALK L1196M的共晶結構解釋了Ceritinib對這個突變體保持活性的原因。氯取代氨基吡啶環能夠與Met1196形成疏水作用。
3.與活性位點半胱氨酸形成共價鍵表皮生長因子受體（EGFR）激酶結構域的激活突變（外顯子21 L858R點突變和外顯子19缺失）已被確認為NSCLC的致癌驅動因素。第一代EGFR小分子抑制劑吉非替尼和埃羅替尼分別於2003年和2004年獲得FDA批准，對EGFR激活突變的NSCLC患者取得了顯著的臨床療效。然而，絕大多數患者在治療9 - 14個月後由於EGFR激酶結構域獲得點突變或旁路信號通路上調而是去治療效果。其中，EGFR T790M 守門人突變是EGFR突變中最重要的一個，也是NSCLC患者在第一代EGFR抑制劑治療中發現的主要耐藥機制之一。為了克服EGFR T790M突變引起的獲得性耐藥，二代不可逆EGFR抑制劑canertinib、pelitinib、neratinib、afatinib和dacomitinib被研發出來，這些不可逆抑制劑包含一個Michael受體基團能夠與EGFR ATP結合域中半胱氨酸(Cys797)形成共價鍵。
總結
臨床上獲得性SMKIs耐藥是當前靶向癌症治療的一個主要挑戰。這促使藥物化學家設計新一代的SMKI來克服這種抗性。儘管這些取得了巨大進展，但仍存在一些挑戰。首先，隨著越來越多的SMKIs被批准，許多其他激酶點突變已被確定為臨床獲得性耐藥的常見原因。對於其中的許多藥物，如FLT3 F691L/I和C-Kit T670I，目前尚無有效的臨床試驗藥物報導。本文所述的藥物化學策略可能值得考慮，因為它們可能被擴展到這些突變激酶，這使得新一代抑制劑的發現成為可能。其次，每一代激酶抑制劑都不可避免地表現出由點突變引起的獲得性耐藥，而這些突變通常集中在ATP結合袋周圍。因此，作者認為，使用變構激酶抑制劑或使用PROTAC策略可能有效克服或減少因點突變而產生的獲得性耐藥。然而，靶向突變並不是臨床上獲得性SMKI耐藥的唯一機制。其他機制包括選擇性信號通路的激活（旁路信號），表型改變和靶點放大或過表達。SMKIs與其他激酶抑制劑和常規化療藥物的結合也是一種很有前途的對抗耐藥性的策略。然而，本文綜述的策略為新一代激酶抑制劑的發現提供了堅實的基礎。
參考文獻：
Xiaoyun Lu. Medicinal ChemistryStrategies for the Development of Kinase Inhibitors Targeting Point Mutations. J.Med. Chem. 2020 (DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00507）