2016年4月22日/生物谷BIOON/--RAS基因在30%以上的人類癌症中發生突變，而且代表著藥物開發者最為廣受歡迎的癌症靶標之一。然而，由於RAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋，這一目標一直難以實現。在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院、斯克利普癌症斯研究所、阿爾伯特-愛因斯坦醫學院和紐約結構生物學中心的研究人員鑑定出一種靶向這種重要的癌基因的新機制。相關研究結果發表在2016年4月21日那期Cell期刊上，論文標題為「A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling」。論文通信作者是西奈山伊坎醫學院腫瘤學教授E. Premkumar Reddy博士。
RAS基因（HRAS、KRAS和NRAS）突變經常在很多最為常見和致命的腫瘤（包括胰腺癌、肺癌和結腸癌）中觀察到。儘管分子腫瘤學家在理解這些突變和它們對細胞信號轉導的影響方面取得重大進展，但是在開發系統性地靶向這些RAS癌基因的藥物方面幾乎沒有取得任何進展。這種進展的缺乏導致這個領域的很多人將RAS視為一種「無藥可靶向（undruggable，也譯作無藥可治的，無藥可用的）」的癌基因。
在這項研究中，研究人員鑑定出首個小分子能夠同時抑制RAS癌基因激活的不同信號通路。這個被稱作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發揮作用，阻止RAS與將正常細胞變成癌細胞的信號蛋白（包括RAF和PI3K等）相結合。研究人員開展結構學實驗，證實了rigosertib的這個作用機制，並且證實這種靶向作用機制有潛力用於治療幾種由RAS癌基因驅動的癌症。
Reddy博士說，「這一發現是癌症領域的一個重大突破。rigosertib的作用機制代表著一種攻擊無藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當前的重點是使用來自我們利用rigosertib開展的研究中提供的信息，設計下一代小分子RAS靶向療法，而且激動人心的是，我們最近鑑定出我們認為可改善rigosertib性質的幾種化合物。」
在包括西奈山伊坎醫學院在內的幾個地方，這種候選藥物當前處於III期臨床試驗中用於治療骨髓增生異常症候群（myelodysplastic syndrome, MDS）。（生物谷 Bioon.com）
本文系生物谷原創編譯整理，歡迎轉載！點擊 獲取授權 。更多資訊請下載生物谷APP。
A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling
doi:10.1016/j.cell.2016.03.045
Oncogenic activation of RAS genes via point mutations occurs in 20%–30% of human cancers. The development of effective RAS inhibitors has been challenging, necessitating new approaches to inhibit this oncogenic protein. Functional studies have shown that the switch region of RAS interacts with a large number of effector proteins containing a common RAS-binding domain (RBD). Because RBD-mediated interactions are essential for RAS signaling, blocking RBD association with small molecules constitutes an attractive therapeutic approach. Here, we present evidence that rigosertib, a styryl-benzyl sulfone, acts as a RAS-mimetic and interacts with the RBDs of RAF kinases, resulting in their inability to bind to RAS, disruption of RAF activation, and inhibition of the RAS-RAF-MEK pathway. We also find that ribosertib binds to the RBDs of Ral-GDS and PI3Ks. These results suggest that targeting of RBDs across multiple signaling pathways by rigosertib may represent an effective strategy for inactivation of RAS signaling.