鑑定出膠質母細胞瘤的致癌基因,致命性腦瘤治療有希望

2020-12-04 澎湃新聞

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本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Cathy

導言：膠質母細胞瘤(GBM)是最為常見且最致命的腦部腫瘤，這種腫瘤生長速度快，70%～80%患者病程在3～6個月，病程超過1年者僅10%。近日，美國維吉尼亞大學李輝團隊鑑定出了膠質母細胞瘤的一個重要致癌基因，為這種致命的癌症揭示了一個新的治療靶點。

癌基因對癌細胞的生存至關重要。沒有它們，癌細胞就會死亡。科學家們已經開發出許多癌症的針對性治療方法，而這些癌症都具有類似的「癌基因成癮性」。癌基因成癮是指腫瘤細胞依賴過度活躍的基因或途徑以實現其生長和存活。近日，有科學家鑑定出了膠質母細胞瘤(GBM)的一個重要致癌基因，有望成為這種致命性腦瘤的一個新治療靶點。

這項研究由美國維吉尼亞大學醫學院和癌症中心的李輝教授領導，並發表在《自然通訊》上，題目為「A cytoskeleton regulator AVIL drives tumorigenesis in glioblastoma」

李輝教授說：「膠質母細胞瘤是最致命的癌症之一。然而不幸的是，這種疾病目前還沒有有效的治療方法。目前的標準選擇還是放療結合替莫唑胺，儘管只能延長2.5個月的生存期，也被認為是一個巨大的成功。顯然，我們迫切需要更深入的研究和新的治療靶點。我們發現的這個新的致癌基因或許是膠質母細胞瘤的致命弱點，其特異的靶向性可能成為治療該病的有效途徑。」

AVIL在膠質母細胞瘤中過表達

癌基因AVIL通過調節F-肌動蛋白來調節細胞骨架，從而負責維持細胞的大小和形狀，但是該基因可以通過多種因素誘導而過表達，這就引起了癌細胞的形成和擴散。研究人員發現， AVIL基因在所有的膠質母細胞瘤細胞和臨床樣本中都有過表達現象，並且在膠質母細胞瘤幹細胞中的表達水平更高，但在正常細胞和組織中幾乎不表達。

AVIL在膠質母細胞瘤中過表達

AVIL是真正的致癌基因

之後，研究人員發現，通過沉默該基因，可以清除膠質母細胞瘤細胞，抑制小鼠體內異種移植的腫瘤細胞，但對正常對照細胞沒有影響。研究還發現，在臨床上，AVIL的高表達與患者預後不良相關。這些發現和經典的轉化試驗證明，AVIL是真正的癌基因。阻斷該基因的活性，可以完全破壞實驗室小鼠的膠質母細胞瘤，但不會對健康細胞產生影響。這表明，靶向該基因可能是一種有效的治療選擇。

AVIL過表達與患者的臨床預後較差有關

複雜的鑑定過程

正如李輝及其同事所做的那樣，鑑定癌基因是開發治療方法的重要一步。但是鑑定致癌基因非常困難。因為細胞內部的環境非常複雜，所以很難確定其中的因果關係。

當李輝和他的團隊有了第一次發現，當時他們並沒有從事膠質母細胞瘤的研究。相反，他們正在研究一種罕見的兒童癌症，稱為橫紋肌肉瘤。與成人的癌症相比，兒童癌症通常更容易研究並且涉及的突變更少。在2016年，李輝團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表了「Fusion transcriptome profiling provides insights into alveolar rhabdomyosarcoma」一文，從幹細胞肌肉分化發生的融合基因事件入手，分析了橫紋肌肉瘤細胞的起源，這是首次從融合基因的角度來研究腫瘤細胞的起源。

在後來的研究當中，他們發現了AVIL基因的異常。這促使他們轉而研究成人癌症，以了解該基因是否可能在其中起作用。結果也確實是這樣。研究人員得出結論，該基因在膠質母細胞瘤中起著「關鍵作用」 。

李輝團隊認為，他們的方法可用於發現其他致癌基因，並有望為各種癌症帶來新的治療方法。

他們還表示：「在這個時代，許多人認為所有重要的癌基因都被發現了，但如今，我們又發現了一種新型的強大癌基因，並闡明了其信號傳導途徑，所有這些發現都始於研究兒科癌症的結構變異。過去，許多癌症方面的重大發現也源於對兒童腫瘤的研究。我們認為這是一種可以用於尋找其他成人癌症新發現的策略。」

李輝教授

參考：

【1】Xie, Z., Janczyk, P.Ł., Zhang, Y. et al. A cytoskeleton regulator AVIL drives tumorigenesis in glioblastoma. Nat Commun 11, 3457 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17279-1

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-07-scientists-id-gene-responsible-deadly.html

【3】https://www.nature.com/articles/s41467-020-17279-1

【4】https://mip.haodf.com/zhuanjiaguandian/1134101071.htm

【5】https://www.pnas.org/content/113/46/13126

【6】http://www.ebiotrade.com/newsf/2016-11/2016111113752246.htm

原標題：《【Nature子刊】維吉尼亞大學李輝團隊：鑑定出膠質母細胞瘤的致癌基因，致命性腦瘤治療有希望》

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