膠質母細胞瘤又稱多形性膠質母細胞瘤（英語：glioblastoma multiforme，縮寫：GBM），是一種最常見也是最具侵襲性的腦癌。這種腫瘤生長非常迅速，預後極差，近三十年來GBM患者的臨床結果幾乎沒有改善：目前標準治療為在外科手術後使用化學療法和放射線療法。替莫唑胺類藥物經常用作對膠質母細胞瘤的化療。即便手術切除很乾淨，到腫瘤復發時間的平均時間僅為6.9個月，平均的生存期僅為14.6個月，採用替莫唑胺以及放療輔助治療，平均總生存期也僅為14.7至16.6個月。膠質母細胞瘤的體徵和症狀最初呈非特異性。患者可能會出現頭痛、人格改變、覺得噁心、有類似中風的等症狀，且症狀通常會快速加重，還可能會發展為意識不清。一、因為膠質母細胞瘤會浸潤入正常腦組織，腫瘤通常和正常腦組織缺乏明確界限，手術和放療中難以確定範圍，所以想將它們完全清除是不可能的。二、因為大腦有一個保護層叫做血腦屏障，因此絕大部分的抗癌藥都無法到達腦瘤的部位。臨床迫切需要新的治療方式。
讓我們一起來看下2020全球範圍內有哪些新的療法可能給病友們帶來新的希望吧。近三十年來，新診斷的膠質母細胞瘤患者沒有任何新的藥物治療，替莫唑胺是唯一的選擇。近年來，腦瘤的靶向治療取得了重大突破。
1、新藥Paxalisib進軍一線治療！有望取代替莫唑胺？近期，paxalisib（代號為GDC-0084）治療多形性膠質母細胞瘤（GBM）II期研究（NCT03522298）陽性中期的數據公布。paxalisib是一種能穿過血腦屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制劑，目前正開發用於治療最常見和最具侵襲性的原發性腦癌——膠質母細胞瘤。哈佛醫學院神經病學教授、丹娜法伯癌症研究所的Patrick Y. Wen醫學博士表示，膠質母細胞瘤的新療法迫在眉睫。GDC-0084有潛力成為治療這種極具挑戰性疾病的重要新藥物。在一項II期臨床試驗中，正在評估患者手術切除和替莫唑胺（temozolomide，TMZ）初始放化療後，將paxalisib作為輔助治療的臨床效果。（1）中位總生存期（OS）為17.7個月，與現有標準護理替莫唑胺相關的12.7個月相比較，代表著臨床意義的生命延長。（2）中位無進展生存期（PFS）為8.5個月，與現有標準護理替莫唑胺相關的5.3個月相比，代表著生存期的顯著延長。（3）接受治療時間最長的患者，在確診後19個月仍保持疾病無進展。（4）大約半數的入組患者，仍然在接受paxalisib治療，隨著研究的繼續推進，OS和PFS數據可能進一步改善。在基因突變較少的兒童低級別膠質瘤中，MAPK信號通路是其主要的突變來源，BRAF基因是MAPK信號通路中的重要組分，在膠質瘤的發生發展中起重要作用。2017年，加拿大的一項研究發現BRAF V600E突變的低級別兒童膠質瘤患者對常規放化療不敏感，10年的無進展生存率（PFS）為27% ，而BRAF野生型PFS為60.2%。6名BRAF V600E突變的患者在常規治療疾病進展後使用了BRAF抑制劑，響應顯著，腫瘤縮小49%到80%（如下圖紅框所示），這6名患者後續平均服藥18.5個月，這期間疾病穩定。BRAF抑制劑聯合特定的藥物組合（如EGFR和Axl 抑制劑）可能會令BRAF V600E突變的膠質瘤患者最大獲益。兒童膠母中較常見的致癌基因融合約佔10%，MET基因融合為其中的典型，下圖左為MET基因融合的類型。MET融合激活MAPK信號通路，破壞細胞周期調控，誘導腫瘤進展。MET抑制劑的模型研究發現其能抑制MET突變的腫瘤生長。自從2018年，全球首款不限癌種的靶向藥-拉羅替尼上市以來，又一個「鑽石」靶點基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。據統計，NTRK融合在腦腫瘤出現的頻率在兒童和成人中差異較大，在3~40%之間，多形性膠質母細胞瘤中最常見的是NTRK2融合。目前針對NTRK融合上市的靶向藥物包括 Larotrectinib和Entrectinib，此外還有正在進行臨床試驗的Selitrectinib (LOXO-195/BAY-2731954；NCT03206931，NCT03215511）和Repotrectinib (TPX-0005；NCT04094610，NCT03093116)，幾乎每一款都是「治癒系」特藥。其療效值得期待
膠質母細胞瘤被稱為免疫性「冷」腫瘤，這是因為腦腫瘤含有很少的免疫細胞，大腦中存在著一種叫做血腦屏障的系統，會阻礙T細胞進入大腦組織，想要這些免疫細胞需要產生針對腫瘤的免疫反應非常困難。因此「抗癌神藥」PD-1也對它束手無策，科學家們一直在尋找有效的免疫治療手段攻破這一瓶頸。
來自Dana-Farber癌症研究所和加州大學洛杉磯分校（UCLA）的一項新研究表明：如果在手術前的新輔助治療中給予免疫治療可能效果最好。隨機研究包括35名患者，結果令人鼓舞，在手術前後接受免疫治療藥物治療，復發性膠質母細胞瘤患者的壽命幾乎是手術後接受免疫治療藥物的患者的兩倍！該研究即將發表在3月份的國際重磅期刊「Nature Medicine」上。2020年4月8日，新型樹突細胞療法AV-GBM-1的II期臨床試驗數據公布，研究顯示此款新型疫苗對延長新診斷的膠質母細胞瘤患者的中期總體生存期展現出極大的潛力。在接受AV-GBM-1治療的50例可評估患者的15個月的總生存率為76%，而對照組的287例接受標準治療的患者的12個月和15個月的總生存率分別為61%和48%。這表明，接受AV-GBM-1治療的患者15個月的總生存率提高了28%，療效格外顯著。AV-GBM-1是一種患者自體的特異性樹突狀細胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系統來尋找並消滅癌細胞這種樹突細胞疫苗能夠攜帶術後腫瘤組織中提取的特定抗原信息，注射後，將抗原信息傳遞給T細胞，激發起殺瘤活性。針對患者的自體疫苗雖然在邏輯上很複雜，但是是一種可行的方法，能夠與替莫唑胺和放射治療同時進行；也可以從化療和放療中恢復後再注射AV-GBM-1疫苗。患者如果能夠成功進行單科白細胞收集，則年齡在70歲以下都有資格參加研究。
三、以毒攻毒的病毒治療方案：溶瘤病毒--PVSRIPO美國杜克大學癌症研究所的科學家們使用脊髓灰質炎病毒（PVSRIPO），顯著延長了腦膠質母細胞瘤患者的生命的重磅研究發表在頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上的研究引起醫學界廣泛關注。截止2018年3月20日，8名患者對治療產生治療應答，2名患者的腦膠質瘤病灶完全消失，達到了完全緩解！目前，PVSRIPO正在美國幾所知名的癌症中心，包括麻省總醫院，丹娜法伯癌症研究所等進行二期臨床試驗，仍在招募中。膠質母細胞瘤雖然是最常見的惡性腫瘤，5年相對存活率僅有6.8%，但相信在不久的將來定會湧現出越來越多的治療新技術和新型藥物針對難治性膠質母細胞瘤，而且本文中提到的各類新的研究也不會止步於此，我們共同期待未來越來越多意想不到的臨床研究成果。
作者：日本富士國際健康管理有限公司社長 張志浩博士
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