人神經膠質母細胞瘤的幹細胞起源和精準幹預研究獲進展

2020-12-05 中國生物技術信息網

人神經膠質母細胞瘤的幹細胞起源和精準幹預研究獲進展

來源：生物物理研究所   發布者：張薦轅   日期：2015-12-08   今日/總瀏覽：2/1961


PTEN缺失的人神經幹細胞能在免疫缺陷小鼠顱內形成神經膠質母細胞瘤樣的腫瘤，該腫瘤可被絲裂黴素C特異性殺傷（Duan et al. Nat Commun 2015. 10.1038/NCOMMS10068）。

12月3日，中國科學院生物物理研究所劉光慧實驗室與北京大學湯富酬實驗室及中科院動物研究所曲靜實驗室合作，在Nature communications 雜誌發表了題為PTEN deficiency reprogrammes human neural stem cells towards a glioblastoma stem cell-like phenotype 的研究論文。該研究揭示了人神經幹細胞中的基因突變是形成神經膠質母細胞瘤（GBM）的源驅動力，為實現針對攜帶特定基因突變的神經膠質母細胞瘤的精準治療提供了新型研究平臺和藥物評價體系。

神經膠質母細胞瘤是原發性腦腫瘤中最常見且致死率最高的惡性腫瘤，該類腫瘤在術後及放化療後極易復發，這導致患者的中位生存期通常不超過16個月。膠質瘤幹細胞（GSC）是存在於神經膠質母細胞瘤中的一種具有強致瘤性的細胞類群，通常認為膠質瘤幹細胞介導了神經膠質母細胞瘤的細胞異質性、耐藥性和預後不良。以往基於小鼠的研究提示了神經幹細胞或神經前體細胞可能是膠質瘤幹細胞的源頭細胞類型，但由於缺乏合適的人類研究體系，該假說在人類轉化醫學中一直無法得到直接驗證。因此，目前針對神經膠質母細胞瘤的精準治療尚缺乏明確有效的細胞和分子靶標。

考慮到衰老是神經膠質母細胞瘤患病的重要風險因素，研究團隊假設衰老所伴隨的基因組不穩定性（基因突變率的增加）可能是人類神經幹細胞發生惡性轉化的分子誘因。抑癌基因PTEN的功能失活是神經膠質母細胞瘤中最常見的遺傳改變之一，該遺傳突變通常伴隨神經膠質母細胞瘤侵襲性增強和對藥物抵抗的增加，因此該研究直接聚焦於PTEN缺失是否會驅動人神經幹細胞發生惡性轉化。研究人員首先利用TALEN介導的基因編輯技術實現了人胚胎幹細胞中PTEN基因的純合性敲除。這些經過基因編輯的人胚胎幹細胞進一步被定向誘導分化為神經幹細胞和間充質幹細胞。研究結果顯示，靶向敲除PTEN基因選擇性誘發人神經幹細胞發生致瘤性轉化，而間充質幹細胞則表現為加速衰老。PTEN缺失的神經幹細胞表現出腫瘤相關的代謝和基因表達譜改變，且獲得了在免疫缺陷小鼠顱內形成腫瘤的能力。另一個抑癌基因p53的缺乏可明顯增強PTEN缺失的神經幹細胞的致瘤性。PTEN在神經幹細胞中定位於細胞核中，並且結合在PAX7基因的啟動子區與CREB/CBP相互作用，抑制PAX7的轉錄。PAX7在PTEN缺失後的上調，介導了神經幹細胞的致瘤性轉化，也增加了膠質瘤幹細胞的侵襲性。研究也發現，PAX7與PTEN的表達水平在膠質瘤臨床大資料庫中呈現負相關性，進一步確證了PTEN-PAX7通路在神經膠質母細胞瘤發病過程中的關鍵作用。最後，研究者通過對臨床上已使用的抗腫瘤藥物庫進行評價時發現，絲裂黴素C（Mitomycin C）能夠選擇性誘導PTEN缺失的神經幹細胞發生凋亡，提示了未來用於針對PTEN突變型神經膠質母細胞瘤精準治療的一種可能方案。至此，研究人員發現了PTEN保護人神經幹細胞的一種新機制，並建立了新型的人類神經幹細胞研究平臺，以便系統精確地分析各類促使人神經幹細胞發生惡性轉化的因素。該項研究有望為神經膠質母細胞瘤的精準治療提供新的靶點和思路。

該工作由中科院生物物理所、北京大學、中科院動物所以及北京腦重大疾病研究院等科研機構合作完成。生物物理所研究員劉光慧、北京大學研究員湯富酬及動物所研究員曲靜為該論文的共同通訊作者。生物物理所段順磊和袁國紅以及北京大學劉曉萌為該文的並列第一作者。研究受到科技部「973」計劃、「863」計劃，國家自然科學基金，北京市自然科學基金，以及中科院幹細胞與再生醫學戰略先導專項等資助。

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