多形性膠質母細胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是成人最常見的惡性原發性腦腫瘤，是膠質瘤的最高分級。GBM患者的中位生存時間約為1年。然而，一小部分患者能存活3年以上。對這些長期存活者的臨床、放射學和腫瘤分子特徵的仔細分析有望為他們的診斷提供一些線索。此外，人們可能會發現一些重要的標記在這些病人，可以幫助設計新的治療。異檸檬酸脫氫酶亞型1(IDH1)或2(IDH2)基因突變在膠質瘤中經常被發現。IDH1和IDH2的突變僅限於外顯子4，在IDH1的132密碼子和IDH2的172密碼子處(熱點)。產物突變酶具有催化生成2-羥基戊二酸的新能力。他們被證明與更有利的生存結果相關。與這些結果一致的是，最近的一項研究證明，在存活3年的中，長存活者中有很高比例的IDH突變腫瘤(34%，對照組為4.3%)。相反，最近的一項研究表明，存活時間較長的>(生存4年)並沒有發生idh突變的。
圖示：患者IDH1免疫組化，100%腫瘤細胞有較強的免疫能力。
Sebastien Froelich教授，當前國際間廣泛應用的神經內鏡「筷子手法」發明者，被譽為世界神經外科年輕一代的「天才教授」。目前他還是INC國際神經外科醫生集團旗下世界神經外科顧問團成員、世界神經外科聯合會WFNS顱底手術委員會主席、法國巴黎Lariboisiere大學醫院神經外科教授兼主席。教授在論文《IDH-Mutation Is a Weak Predictor of LongTerm Survival in Glioblastoma Patients》中通過一個大型的連續單中心系列回顧性研究，比較長期存活者(定義為>生存3年)的IDH突變率和非長期存活者的IDH突變率，來闡明以上爭議。
到目前為止，儘管在治療模式上有所改善，包括手術、放療和化療，但膠質母細胞瘤患者的預後仍然很差，中位總生存期<1年。關於長期倖存者的定義，文獻中有一些不一致的地方。之前的研究使用了不同的時間段，從1.5年到5年不等。1992年，Vertosck的研究小組報告了在匹茲堡西賓夕法尼亞醫院診斷並隨訪的556 GBM患者中，有22名(5%)長期存活超過4年。2003年，McLendon等人在杜克大學醫學中心進行的766 GBM的一系列患者中發現了32例(4.2%)非常長期存活者(>5年)。由於最近可用療法的進步，導致更多的患者活得更長，三年期限是目前最常用的長期倖存者的定義。GBM患者3年的長期生存期非常罕見，僅在3-10%的患者中出現。Old系列研究表明，在診斷為後，估計只有2.2%的患者能存活3年或更長時間。德國一項研究報告了55例原發性膠質母細胞瘤長期存活患者(>3年)的臨床和分子分析，這些患者來自德國神經膠質瘤網絡的6個臨床中心。這是迄今為止描述的最大的長期存活者系列之一。最近，Gerber等人提出了一系列>存活4年的7名患者，他們描述了MGMT啟動子甲基化和IDH1/IDH2突變的比率。
在2005年至2010年間，在拉裡波西埃醫院接受手術的207名GBM患者中，有17人(8.2%)存活了3年以上。非lts組的中位生存期為0.875年，與之前發表的其他回顧性研究結果一致[21,25]。長期存活者的數量與以前報導的結果一致。一些小型研究已經確定了臨床和腫瘤特徵以及與治療相關的預後因素。臨床因素包括年齡、種族、Karnofsky功能狀態(KPS)、手術切除程度、腫瘤定位、術後放化療。迄今為止，在分子預後因素中，只有o-6-甲基鳥嘌呤-dna甲基轉移酶(MGMT)啟動子的甲基化被發現作為GBMs對治療[33]反應的預測標誌物。此外，有幾項研究報導了IDH1/2突變對GBM患者[34]的有利影響。
我們的研究表明，GBM長期存活者明顯比其他患者年輕(51比60,p<0.03)，正如之前的報導。據報導，在長期存活的患者中，女性略佔優勢。在我們的LTS系列中，男性和女性的比例接近50%，儘管在非LTS組中男性的數量沒有顯著增加(114對76,p=0.07)。然而，考慮到已發表的數據，似乎膠質母細胞瘤的長期生存受到兩個基本臨床參數的組合的支持，即年輕的年齡和女性的性別。
以前的研究也報導了較高的術前KPS與較長的生存期[22]相關。相比之下，我們發現LTS組與非LTS組術前KPS無顯著差異:86.1 vs 85.8(p=0.92)。這種差異可能是由於一些KPS非常差的患者可能被排除在本系列之外，因為這些患者並不總是進行立體定向活檢。最近的資料證實，切除的範圍與改善無進展生存相關。這一發現在我們的研究中得到了證實，儘管值得注意的是，相當比例(3/17=18%)的LTS患者只進行了立體定向活檢。所有長期存活者均按Stupp方案行輔助放化療。因此，這些數據支持了化療對膠質母細胞瘤的長期生存的積極作用，即使在無法切除的情況下。
由於我們未能在目前的長時間存活者中找到有效的預後預測因子，我們評估了IDH突變狀態對預後的影響。異檸檬酸脫氫酶(IDH)的活動都依賴於煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(IDH1和IDH2)或煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(IDH3),催化氧化脫羧的異檸檬酸(ICT)產生a-ketoglutarate(α-KG)。IDH1突變最初是通過對[39]進行大規模測序在GBMs的一個亞群中發現的。所有觀察到的改變都是體細胞的雜合突變，發生在高度保守的位置。據報導，IDH1突變是腫瘤發生的一個早期事件。這是一個獨立的良好的預後標誌物在人膠質瘤。
過去幾年的特點是在GBM中IDH1/2突變的可能預後作用上取得了進展。德國膠質瘤網絡對28名長期倖存者的膠質細胞瘤樣本進行了基因組和轉錄組全分子分析，結果得出了他們的工作結論，發現IDH1/2突變與明顯的基因組和轉錄變化有關，這些變化共同定義了膠質細胞瘤的分子亞型，預後更好，長期存活的可能性增加。其結果與TCGA數據集的分析結果相似，22 LTS中27%的IDH突變，非LTS為4%。最近，和兩極分開，Gerber等人從他們的系列得出結論，雖然IDH突變性親神經腫瘤在短期內提供更好的預後，生存超過4年不需要IDH突變，也不由單一轉錄亞類決定。這一發現與我們的研究完全一致，因為令人驚訝的是，在17名長期倖存者的小組中，只有1名患者是IDH1變異患者。有趣的是，在比較與年齡相關的IDH1突變時，我們發現IHD1突變患者的中位年齡並不明顯年輕於IDH1 WT：46.3與59.8歲（p=.0.08）。
研究的結果與MSKCC系列一致，與德國和TCGA系列有一定的不同。我們不能排除的是，本研究缺乏統計能力可以解釋這種差異，並通過增加序列的大小來達到統計上的顯著性。然而，我們更傾向於Gerber等人提出的「患者的生物學分布存在選擇偏差或差異」的假設。事實上，在德國系列(10%)中，idh突變的惡性膠質瘤的百分比遠高於我們的系列(1.6%)。組織病理學診斷眾所周知的可變性可能解釋了這種差異。自從在膠質母細胞瘤(GBM)患者的標準護理方案中引入替莫唑胺(TMZ)化療以來，大家一致認為歐6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(MGMT)狀態的分析已經成為一個關鍵的生物學標記。Molenaar等人最近在他們的一系列長時間存活的患者中得出結論，在預測膠質母細胞瘤患者的存活率方面，IDH1突變和MGMT甲基化的組合優於IDH1突變或單獨的MGMT甲基化。我們的LTS系列中MGMT啟動子的高甲基化率(62.5%)與以前的報導一致。相比之下，回顧非lts序列中MGMT啟動子的甲基化率的文獻，得到的值約為45%的。
Froelich教授研究中描述了在Lariboisiere醫院治療的207名GBM患者，其中17人是長期存活者。與資料文獻和既往研究一致，診斷時的年齡、性別和治療(手術與雙側畸形)是明顯的預後因素。MGMT啟動子被發現經常甲基化。相比之下，我們不能證明在長期生存組中IDH1/2突變率更高，這強調了識別其他預後因素的必要性。這可以通過評估一些成像參數來實現，包括治療前腫瘤生長速度，或者進行進一步的分子分析。
資料來源：Amelot A,De Cremoux P,Quillien V,Polivka M,Adle-Biassette H,Lehmann-Che J,et al.(2015)IDH-Mutation Is a Weak Predictor of LongTerm Survival in Glioblastoma Patients.PLoS ONE 10(7):e0130596.doi:10.1371/journal.pone.0130596