膠質母細胞瘤GBM是神經系統最常見的惡性腫瘤，今年6月腫瘤醫學界的頂級神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（影響因子IF：292分）發表了一篇詳盡的綜述，在此做分享一窺膠質母細胞瘤GBM的治療現狀、新療法的進展。
GBM是顱內最常見的惡性原發腫瘤，佔所有膠質瘤的57%，CNS原發惡性腫瘤的48%。儘管針對GBM的多模態綜合治療包括手術、放療、系統治療（化療、靶向治療），在近年取得很大進步，但是GBM的總體生存期短，長期生存患者罕見。此外，因腫瘤導致的神經功能障礙、生活質量下降對患者及家屬帶來毀滅性打擊。靶向治療及免疫學的進展預示著發展更有效、更容易耐受的治療方式來治療GBM。
發病率及死亡率
2011-2015的註冊數據顯示在美國，GBM年齡修正平均年發病率為3.21/100000。年齡、性別影響發病率。診斷時的平均發病年齡為65歲，最高峰見於75-84歲。男性比女性多見，男：女=1.58，年齡修正後發病率分別為4/100000和2.53/100000。種群方面，非拉美裔白人（non-Hispanic whites）最高，美洲印第安或阿拉斯加土著（American Indians or Alaska Natives）最低，發病率約下降40%（表1）。全球來看，GBM發病率在北美、澳洲、西歐、北歐發病率最高。美國的發病率為9.23/100000。
GBM的已知危險因素很少。電離輻射暴露是一個強危險因素，也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遺傳性過敏症、變態反應及其他免疫相關問題呈負相關，這一點已被確認，但是其具體原因尚不明確。此外，一些少見的基因綜合症與GBM相關，如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome，但是僅佔病例的1%。值得注意的是，目前沒有證據支持手機的使用與膠質瘤的發生有關，但這一結論目前仍有爭論，還需要進一步的研究。
GBM患者中高齡、較差的行為評分及部分切除是已經明確的預後不良相關因素。在老年患者中，僅接受支持治療的患者中位生存期小於4個月。分子特徵中IDH1/2突變、MGMT甲基化提示較好的預後，後續會詳細討論。治療方式的進展已經將GBM患者的平均生存期提升到15個月以上。在美國2000-2014年GBM患者的1年生存率為41.4%，從2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。儘管短期生存率有顯著進步，但是5年存活率仍基本不變，目前僅為5.8%。
組織病理及分型
如同其他膠質瘤，GBM也被認為起源於神經膠質前體細胞。2016版WHO CNS腫瘤分類重新構建了膠質瘤的分型，將分子表型整合組織病理作為診斷標準。對於GBM診斷來說，引入IDH突變狀態，分為：膠質母細胞瘤，IDH野生型和膠質母細胞瘤，IDH突變型（表2）。膠質母細胞瘤，NOS作為沒進行IDH狀態評估的情況補充。
組織學形態上，兩種GBM亞型都存在高級別星形細胞瘤的特徵，有微血管增生、局灶壞死（圖1）。在IDH野生型GBM中，還存在一些特殊的組織學亞型。巨細胞膠質母細胞瘤含有大的、多形性、多核巨細胞。膠質肉瘤可見高級別惡性星形細胞瘤特徵和肉瘤樣間質化生。上皮樣膠質母細胞瘤是一類新認定的亞型，腫瘤細胞具有顯著的上皮樣形態，近半數出現BRAF V600E突變。儘管如此分型，但是目前並沒有根據組織學亞型調整治療建議。GBM和膠質肉瘤的經典MRI如圖1。巨細胞膠質母細胞瘤及上皮樣膠質母細胞瘤沒有可靠的影像學特徵進行鑑別。
IDH野生型GBM對應臨床定義的原發GBM，也就是初發，沒有既往確認的前驅病變。這一亞型佔GBM的絕大多數，近90%，常見於老年患者，臨床進展惡化快。相反的，IDH突變型GBM或繼發性GBM多起源於原有的瀰漫星形膠質瘤或間變性星形膠質瘤，這一亞型約佔10%，常見於年輕患者，平均發病年齡為44歲，預後相對較好。
除了IDH突變狀態，在這兩個亞型之間還有一些其他的基因表型差異（表2）。比如IDH野生型GBM中常有EGFR擴增、TERT啟動子突變、PTEN缺失。MGMT啟動子甲基化在IDH野生型GBM中佔30-50%，可能提示較好的預後和對烷化劑化療如TMZ的反應良好。IDH突變型GBM由低級別星形細胞瘤進展而來，伴有ATRX、TP53突變。CpG島超甲基化現象在IDH突變型GBM可見，啟動子甲基化在大量位點可見，這種類型腫瘤的預後可能較好。
2016版WHO 診斷指南中還增加了一種新的WHOIV級膠質瘤，H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突變，瀰漫中線膠質瘤。這類腫瘤主要見於兒童及年輕人，預後顯著不良。這類腫瘤既往可能也被歸類為膠質母細胞瘤。
治療
多模態綜合治療
絕大多數原發CNS腫瘤的經典初始治療是最大程度安全切除，這樣可以實現準確的病理診斷、腫瘤基因分型並減少腫瘤容積。對於GBM來說，基於2005年發表的關鍵3期臨床數據，手術後應進行放療（60Gy，6周），並進行TMZ的同步及6周期輔助化療。與單獨進行放療相比，放療聯合TMZ同步加輔助治療的KPS≥60的患者中位生存期為14.6個月，而單獨放療為12.1個月（HR0.63；95%CI，0.52-0.75【p＜0.001】）。而電場治療（TTF），這一治療方式可通過頭皮上的換能器產生的低強度交變電場來抑制有絲分裂，對於幕上腫瘤患者在TMZ輔助治療期間聯合電場治療可以延長生存期。3期臨床試驗結果顯示，TTF聯合TMZ治療的PFS為6.7個月，而單獨TMZ組為4.0個月（HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001]）。OS同樣有獲益，分別為20.9個月（TTF+TMZ）和16.0個月（TMZ）（HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001]）。
對於復發和進展的患者，沒有明確的治療模式，少有數據能夠提示某些治療措施可以延長OS。實際上，很大一部分患者甚至沒有機會接受二線治療。二線治療選擇包括二次手術切除、再程放療、系統治療（洛莫司汀或貝伐單抗聯合治療等）、支持治療等。基於NCCN指南的治療模式見圖2.
手術
GBM手術的指導原則是最大程度的安全切除。儘管沒有隨機對照臨床試驗來明確手術切除程度，在可行的情況下均推薦進行全切（gross total resection，GTR）。回顧性分析已經明確即使在老年患者中GTR也可能延長生存期。不管分子表型如何，最大範圍切除都有可能提高生存期。5-ALA螢光指導下的切除在一項隨機實驗中提示可能延長PFS。術後MR複查應在48小時內進行，用這一MR結果來評估切除程度，並作為後續治療的評估基準。對於不能進行腫瘤切除的情況，如患者拒絕或醫療禁忌等情況，可以選擇立體定向活檢或者開顱活檢。獲得病理標本不僅僅對於組織病理診斷非常關鍵，同樣也用於後續的分子病理診斷，這將決定後續的治療方案選擇。
有很多術前及術中的輔助技術來提高全切安全性及全切率，降低手術相關併發症。包括術前影像檢查，如功能MRI、DTI，尤其是腫瘤累及或毗鄰語言區域。清醒開顱術中進行運動、語言功能皮層描記，可以帶來很好的長期功能預後。5-ALA術中螢光導航下切除的使用越來越多，既往的隨機試驗也發現該方法的6個月PFS達到46%，而白光下切除只能達到28.3%。但是該方式的開展受5-ALA價格以及需要特殊螢光顯微鏡的限制。術中MRI導航也可以幫助確認殘餘腫瘤體積以及明確切除程度。但同樣的，需要特殊的MRI兼容手術室、設備、培訓及費用也限制了術中MRI導航的使用。
在GBM復發後，如果可能仍應考慮儘量實現GTR，尤其是距離初次手術時間大於6個月或者是KPS評分較高的年輕人。DIRECTOR試驗（進展復發GBM患者不同劑量TMZ對比研究，ClinicalTrials NCT00941460）亞組分析提示GTR仍可能為復發GBM患者帶來生存時間和生存質量的提升。但是目前還沒有針對復發患者手術治療對生存獲益的影響的隨機對照研究。
在腫瘤切除後的瘤腔內使用洛莫司汀聚合物緩釋貼片也被證實可用於初發和復發GBM，這也是可以考慮的治療方案。然而其對生存的影響仍缺乏有力的前瞻性研究，尤其是對於接受手術和標準放化療治療的新診斷GBM。在復發GBM患者中，安慰劑對照的隨機試驗已經證實其可以延長生存期，且沒有明顯增加的毒性作用。但是該緩釋貼片在現代分子分型模式下的治療作用仍有待進一步研究。
放療
放療在很久以前就被用於GBM的治療中，旨在提高局部控制率和生存時間，直到目前仍是重要的物理治療方式。目前傳統的術後放療是聯合TMZ給與60Gy劑量，每次2Gy分割維持6周時間。其他的劑量方案目前沒看到明顯的優勢。特別注意的是，不建議使用大於60Gy劑量的照射劑量。需要注意同步化療期間的放射性壞死風險，其發生風險取決於接受照射的腦體積以及重要結構接受的劑量。較低劑量的54-55.8Gy，1.8Gy分割或者57Gy，1.9Gy分割的方案更適合於累及腦幹或者非常巨大的腫瘤。根據術前、術後MRI 的T1增強和T2/FLAIR來確定腫瘤體積。在臨床腫瘤體積邊緣存在一定的小變異，可以根據單位的經驗選擇雙序列或單序列來定義靶區。其他一些新技術或輔助技術在放療中的應用仍在研究。到目前為止還沒有優於標準分割放療的技術出現。
大於70歲的老年患者預後更差，構成一個重要的患者亞群。與單純支持治療相比，放療（50Gy，1.8Gy每次，維持5周）已被證實可使生存期獲益（29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002）。然而這一獲益並不顯著。很多老年患者可能並不適合這一傳統的長周期放療。因此針對這些老年患者進行相應的研究。超分割放療，3周內2.67Gy分割，總等效劑量為40Gy，已被證實有著相似的預後結果。此外，與單獨超分割放療相比，超分割放療聯合TMZ同步輔助化療仍能夠延長OS（9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]），而且在兩組間沒有生存質量的差異。也可以考慮更短的照射分割模式，如34Gy，3.4Gy每次或25Gy，5Gy每次，尤其是對於非常虛弱的患者。需要注意的是，這些實驗沒有包含標準長時間同步放化療的對照組。在MGMT啟動子甲基化的老年患者中，單用TMZ化療不進行放療也是一個選擇，下文將詳細討論。最後，必須清楚認識到，年齡不是惟一的一個治療時間和照射劑量的決定因素。在給與任何治療前，詳細的評估患者行為評分和分子病理特徵都是必須的。
復發後，在某些情況下可以考慮再程放療。典型的情況就是年輕且KPS評分較高的患者。和手術相似，在復發後也沒有隨機試驗驗證再程放療的生存優勢。雖然如此，因為絕大多數復發病灶位於既往照射過的腦組織範圍內，因此有回顧性分析的證據支持立體定向放射（SRS）和短程超分割SRS可以改善預後。這種情況下SRS的安全性已被1期臨床試驗證實。超分割SRS可能降低放射性壞死的發生風險，但是目前仍缺乏其與SRS的直接對照研究。目前對於劑量分割模式、靶區劑量和立體定向系統也沒有統一的標準。再程放療聯合全身治療，尤其是貝伐單抗，已有前瞻性研究顯示可能降低放射性壞死發生率。
全身治療
標準一線化療為放療期間TMZ（75mg/m2/d），放療後繼續給予6個周期TMZ（150-200 mg/m2/d，1-5d/28d）。TMZ常見的毒性作用包括噁心、骨髓抑制，尤其是血小板減少和中性粒細胞減少，通常發生於輔助化療階段。TMZ的作用在MGMT啟動子甲基化患者中更加顯著。MGMT啟動子甲基化通過表觀遺傳調控抑制MGMT表達。MGMT對於DNA損傷修復非常重要，同時也導致TMZ抵抗。因此對於年齡大於70歲行為評分較高的患者，出現MGMT啟動子甲基化，那麼放療聯合TMZ同步加輔助化療仍作為治療的方案。目前尚沒有關於TMZ單藥和TMZ聯合放療的直接對比數據。然而，在年齡大於70歲行為評分較高老年患者群（或者在MGMT啟動子甲基化、KPS＜60的年輕患者群）中，此時如考慮治療耐受性或患者狀態，既往研究認為術後給予TMZ單藥治療（150-200mg/m2/d，1-5d/28d）6個周期仍不失為一個選擇方案。目前沒有證據支持TMZ長周期方案或劑量密度方案能夠獲益，並且高劑量給藥會帶來更大的毒性和功能、生活質量的下降。貝伐單抗，是一個抑制VEGF的人單克隆抗體的抗血管治療藥物，其作用已經被2個大型隨機試驗證實。儘管兩個試驗都證實PFS有所延長，但是貝伐單抗相關的毒性增加，因而導致OS沒有延長。
在標準的同步放化療加輔助化療方案後，大部分患者在6個月內復發。目前沒有標準的二線全身治療方案，通常都是使用烷化劑化療方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的選擇方案，但是獲益都較少，只有MGMT啟動子甲基化患者更可能獲益。挽救化療使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及長春新鹼的聯合方案，可能有一定獲益，但是毒性巨大。總的來說，個性化化療藥物或方案的數據質量不佳，難以在不同研究之間進行比對。早期在TMZ進入標準治療之前的化療相關研究，也不能符合目前的分子相關理論，尤其是需要考慮IDH突變狀態的情況。
貝伐單抗的單藥治療最早被美國FDA批准，其理論基礎是一個早期2期臨床數據提示貝伐單抗可以延長PFS，但沒有改善OS。後續的3期隨機研究發現，與單用洛莫司汀相比，貝伐單抗和洛莫司汀聯合使用可以改善PFS（4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001），但是仍然沒有OS獲益。通常來說，貝伐單抗單藥治療失敗後可推薦進行貝伐單抗聯合化療藥物治療。聯用的化療藥物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是沒有數據證實這些化療藥物聯用能夠帶來生存獲益。貝伐單抗單藥治療沒有出現OS獲益仍是爭論的話題，同時值得注意的是，這一方案還沒有在歐洲獲批。儘管如此，貝伐單抗可以改善生存質量，減少激素使用，在某些晚期復發的患者中可減輕症狀。
局部治療
開放標籤的3期臨床試驗EF-14（ClinicalTrials.gov identifier NCT00916409）已經證實TTF聯合TMZ能夠給新發GBM患者帶來PFS及OS獲益。早期的3期臨床試驗EF-11（ClinicalTrials.gov identifier NCT00379470）也證實，對於復發GBM，儘管沒有達到初始OS，但是TTF客觀緩解率可達到14%，而常規的二線化療方案僅為9.6%。在實際使用過程中，TTF包含置於剃頭後的頭皮表面的4片變頻陣列貼片和一個移動的電場發生器，每天至少佩戴18個小時。儘管TTF已經被FDA批准，但是對於TTF的治療證據及使用仍存在爭議。EF-試驗中的非盲設置以及延遲的隨機化時間點都是爭論的重點。經費、治療依從性以及皮膚毒性也限制了TTF的使用。儘管如此，EF-14的後續分析顯示，除了皮膚瘙癢反應之外，TTF的使用沒有影響生活質量。因此，對有意願且合適的患者可以考慮使用TTF。
支持治療
GBM患者在其疾病過程中經常出現顯著惡化的神經功能症狀，這不僅僅來源於腫瘤本身，也來源於治療帶來的毒性反應。惡化的神經功能影響日常生活，導致工作能力喪失，常使患者需要更高級別的陪護和社會支持。此外，這些問題在生命終末期變得更為突出。因此支持治療在GBM的多模態治療中仍有重要的意義。
在GBM疾病過程中，近80%的患者出現癲癇發作，部分需要長期的抗癲癇治療。抗癲癇治療的原則就是儘可能使用低劑量的藥物控制癲癇，以減少藥物副作用以及藥物相互作用。已有研究在GBM患者中證實了左乙拉西坦的安全性，左乙拉西坦與其他常用藥物的相互作用很少。儘管常在圍手術期使用預防性抗癲癇藥物，但是仍不推薦對於無癲癇發作史的患者常規預防性使用抗癲癇藥物。
皮質類固醇常被用於減輕瘤周血管源性水腫以減輕臨床症狀。因為缺乏鹽皮質激素活性，臨床上通常使用地塞米松。皮質類固醇的長期使用受到其副作用的限制，因此低劑量短時間使用是最合適的。當然也有證據提示皮質類固醇使用與縮短的生存期相關，可能與放化療誘導的基因毒性應激的保護作用有關。
高級別膠質瘤和GBM有較高的靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）風險，大約1年內發生率達到20%。有很多因素增加了血栓風險，包括凝血因子、凝血酶的活性增加，外科手術的影響以及較高比例的肢體活動障礙等。為減少顱內出血風險，用低分子肝素預防VTE應在術後24h開始。圍手術期後的長期VTE預防會增加顱內出血的風險。除非出現治療矛盾的情況，否則VTE治療通常是終身使用低分子肝素，對於新的口服抗凝藥物目前尚缺乏證據。
淋巴細胞減少通常由使用皮質類固醇、化療、放療引起。因此，尤其在新發GBM的聯合放化療階段，患者容易出現機會致病菌感染，如吉羅威氏肺孢子蟲肺炎，推薦預防性使用抗生素。
最後，早期、積極的關懷服務越來越被重視，因為GBM患者及其家屬需要此類服務的重要性被逐漸重視。對於乏力、心態、行為障礙以及認知障礙等相關症狀的管理和高級的關懷計劃，都是提高生活質量、減輕臨床症狀的重要組成部分。
未來方向
儘管針對GBM的治療方式在不斷進展，但是5年生存率仍低於10%。仍需要先進的治療策略，同時仍需要開發嶄新的治療方向，如免疫治療和精準靶向治療。這需要對GBM的分子信息及其與免疫系統的相互作用有更深入的理解。與其他實體瘤不同，血腦屏障、免疫微環境、獨特的腫瘤表型等，都提示在GBM新治療方式的發展過程中需要面對的挑戰。需要開展基於分子特徵的創新臨床試驗模式以提高GBM患者的生存預後。實際上，NCCN指南也強調了GBM患者參與臨床試驗的重要性，鼓勵患者在可能的情況下儘量參與臨床實驗。在本文中不能對GBM現有的診斷、隨訪、治療進展進行詳盡的討論，讀者應進一步挖掘相關的優秀綜述進行分析。這裡，我們主要集中關注GBM治療中免疫治療及靶向治療的現狀及未來發展方向（圖3）。
免疫治療
免疫治療已經改變了很多腫瘤的治療模式，因此，也有針對GBM的免疫治療相關的很多研究及探索。CNS具有獨特的免疫微環境，在很長一段時間裡，一直認為CNS是免疫豁免器官。然而目前認為CNS內的免疫監督以及淋巴細胞的作用實際上更為複雜。比如，近期發現證實在硬膜靜脈竇旁有專一的淋巴管，可以讓腦內的抗原呈遞細胞經此進入頸深淋巴結來激活T淋巴細胞和B淋巴細胞。同時也發現GBM內存在獨特的腫瘤免疫抑制系統。總的來說，GBM中存在少量的腫瘤浸潤淋巴細胞，這些淋巴細胞的存在提示CD4陽性T細胞和FoxP3陽性調節T細胞的增加。可能有信號通路被激活以抑制免疫反應，如IDO酶和STAT3信號通路表達。此外，標準治療方案-手術、放療、TMZ化療和皮質類固醇使用-可能都具有免疫抑制作用，這些都提示針對免疫反應發展新的治療方式的可能性。
GBM的免疫治療模式可分為以下幾類：
·疫苗；
·免疫檢查點阻斷；
·溶瘤病毒；
·嵌合體抗原受體T細胞治療（chimeric antigen receptor T-cell therapies，CART）。
疫苗治療可能激活獲得性免疫系統，目前有靶向EGFRvIII的肽類疫苗rindopepimut（CDX-110）。EGFRvIII這一變異在GBM患者中可達20%。但是在一項3期隨機臨床試驗中，EGFRvIII陽性GBM患者在手術聯合放化療後接受rindopepimut治療，結果發現rindopepimut不能延長OS。一項rindopepimut與貝伐單抗聯合使用治療復發的隨機2期臨床試驗發現，與貝伐單抗聯合對照相比，在EGFRvIII陽性復發GBM患者中出現潛在PFS獲益，提示rindopepimut的使用時間或聯合治療模式可能是治療效果非常重要的影響因素。基於樹突細胞（dendritic cell，DC）的疫苗也在進行研究。比如DCVax-L就是利用自身腫瘤組織產生腫瘤抗原。一項DCVax-L聯合輔助TMZ治療的3期隨機臨床試驗的早期結果非常鼓舞人心。還有很多疫苗相關的臨床研究正處於早期階段，其靶點包括IDH1或多肽疫苗等。
溶瘤病毒治療可以激活抗腫瘤免疫反應，最近重組溶瘤脊髓灰質炎病毒-PVSRIPO-獲得FDA的突破性治療的關注。這是來源於PVSRIPO治療復發GBM的一項1期臨床實驗的早期結果，顯示2年生存率達21%，並且該生存率延續到第三年。該病毒通過瘤內灌注輸入，用人2型鼻病毒替代其自身的核糖體進入位點以減輕神經毒性。由於CD155這一脊灰病毒表面受體在腫瘤細胞表面表達增加，GBM細胞對該病毒的攝取明顯增加。
針對GBM免疫檢查點抑制劑的臨床試驗已經開展，主要集中於PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，但初期結果均不理想。納武單抗與貝伐單抗針對復髮膠質瘤的3期比對試驗顯示納武單抗沒有提升OS。分析該試驗中的1期數據，發現納武單抗和iplimumab的聯合使用增加了毒性作用發生率，因此該聯合治療方式已被放棄。雖然如此，但在dMMR腫瘤（Lynch syndrome）或MSI-high狀態的患者中，仍有抗PD-L1抑制劑使用有效的個案報導。FDA已經批准帕博利珠單抗（pembrolizumab）跨癌種用於dMMR和MSI-high的患者，這其中會有一小部分GBM的患者可能獲益。此外，在抗PD-L1抑制劑阿特利珠單抗（atezolizumab）的1a期臨床試驗中，可以看到POLE突變超突變表型的GBM患者出現疾病控制時間延長。
精準治療及靶向治療
二代測序技術的發展使得人們對GBM的分子改變及基因組全景有了更深入的了解。對可作為靶點且可操作的基因組驅動基因改變的進一步確認，也促進治療方式的發展。瘤內異質性、克隆篩選、腫瘤進化，尤其是治療後的反應變化，對指導治療方案的選擇和確定治療順序非常關鍵。越來越多的證據顯示，在GBM發生的早期出現最強有力的選擇壓力，這進一步強調治療方案中全面理解分子表型的重要性。
除了免疫治療方案，針對EGFR的絡氨酸激酶抑制劑（TKIs）也被研發。儘管TKIs在GBM臨床實驗中均未發現顯著的生存差異，但是早期的試驗都沒有進行患者的篩選，因此可能存在對於靶點患者的混淆稀釋。在一項2期臨床試驗中發現，Depatuxizumab mafodotin（ABT-414），一種偶聯EGFR靶點的抗體藥物，與TMZ聯合治療EGFR擴增的復發GBM患者，出現有效的反應。但是在3期臨床試驗針中，對EGFR擴增的新發GBM患者，Depatuxizumab mafodotin聯合標準治療顯示無效，隨後試驗被終止，試驗停止時未見OS獲益。
PI3K/mTOR通路改變常見於IDH野生型GBM，多為PTEN缺失、PIK3CA突變或PIK3R1突變。但針對上述突變的臨床試驗目前尚未顯效。Buparlisib是一種泛PI3K 的TKI，對復發PI3K激活的GBM治療顯示出微弱的單藥效果，然而不完全的PI3K信號通路阻斷可見於相關的腫瘤組織分析中。mTOR抑制劑如依維莫司（everolimus）和替西羅莫司（temsirolimus）在2期臨床實驗中均未見效。
從貝伐單抗開始，還有很多VEGF或泛靶點TKI針對腫瘤微環境的臨床試驗在開展，結果不一。西地尼布（cediranib）是一種口服VEGF TKI，針對復發GBM無論單藥還是聯合洛莫司汀的3期隨機臨床試驗都未能顯示生存獲益。近期一項瑞戈非尼（regorafenib）的2期臨床試驗，針對復發GBM，與洛莫司汀相比，顯示出OS的顯著延長。而其他藥物的臨床試驗，如替沃扎尼（tivozanib），帕唑帕尼（pazopanib）和舒尼替尼（sunitinib），都僅有微弱的優勢，提示針對未篩選人群的VEGF單靶點治療效果有限。
BRAF V600E突變在GBM患者中約達6%，在上皮樣膠母中多見。前期證據顯示維羅非尼對BRAF V600E突變GBM有一定效果。使用達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）聯合抑制BRAF/MEK，可能更有效果。
GBM中基因融合的發生越來越引起重視，發生比率達到50%，其中近10%有絡氨酸激酶結構域的靶點融合。最常見的包括FGFR、MET和NTRK融合，還有相對少見的EGFR、ROS1和PDGFRA融合。基於早期試驗的優異結果，NTRK TKI，如拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib），已被FDA批准用於跨癌種的NTRK融合實體瘤的治療。在這些早期試驗中也有GBM患者，亞組而分析顯示NTRK抑制劑對這些GBM患者有效。同樣還有很多FGFR的TKI正在研發，也有個案治療起效的報導。
儘管目前靶向治療的臨床研究還沒有看到顯著的效果，但是利用精準的生物標誌物篩選患者的策略將提高這些試驗的成功機率。對腫瘤分子生物學更深入的了解也將更好的指導聯合治療的方案選擇。創新的臨床實驗設計將有助於提高我們對這些新型靶向藥物治療作用的評估。
結論
GBM的多模態治療模式對於新發GBM仍是治療的基礎。對於復發和進展GBM，多種新型治療方式顯示出希望，可能給患者帶來更好的治療反應。最後，必須結合更好的支持治療和關懷治療，這不僅能夠提高預後，同時還能改善患者和家人的生活質量。