兒童腦瘤有治了！科學家完成首個大規模蛋白質基因組分析

2020-11-26 科學網

作者：唐鳳

圖片來源：《細胞》

美國聖朱迪兒童研究醫院的一名患兒的遭遇曾讓人唏噓不已，他罹患了非常罕見的白血病，他的父親則在兩三年前31歲時死於腦癌。

當時，研究人員發現，一個有缺陷的基因P53產生了隔代相傳，這種基因正是一種致癌因子。「是這個因素導致男孩罹患癌症嗎？感覺像是如此……但我們也不敢確定。」也許當時困擾兒科腫瘤醫生Michael Walsh的這類問題，快要有答案了。

一項空前規模的「蛋白質基因組學」研究，分析了兒科腦瘤涉及的蛋白質、基因和RNA轉錄，以便對這類腫瘤有更全面的了解。這一結果可以幫助醫生更準確地識別不同類型的腫瘤和治療方法。11月26日，相關論文刊登於《細胞》。

深入蛋白質「世界」

蛋白質基因組學是蛋白質組學和基因組學交界的一個研究領域。雖然基因組是蛋白質的藍圖，但這些蛋白質才是人體每個活細胞的主力。為了理解基因組，人們需要對蛋白質組有充分的理解，包括其翻譯後修飾（PTM）。

雖然單細胞RNA已被廣泛應用於癌症研究，但在單細胞水平上，深層蛋白質組分析尚不可行。所以現在，基於較大組織的質譜分析是進行大規模蛋白質組學和PTM鑑定的重要手段。

另一方面，兒科腦瘤是兒童癌症死亡的第二大原因，僅次於白血病。一些兒科腦瘤類型的預後很差，5年生存率不到20%，例如高級別膠質瘤和非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤。改善患兒的治療策略迫在眉睫。

該項研究的主要通訊作者、美國西奈山伊坎醫學院遺傳學和基因組學教授王沛在接受《中國科學報》專訪時表示，在治療兒科腦瘤時，需要精確的藥物方法限制危害大腦發育的毒性。「儘管在過去的十年裡，基於基因組學的精準醫學研究付出了巨大努力，但基於基因組信息的兒科腦瘤靶向治療在很大程度上都不成功。」她說，「因此，我們希望深入蛋白質『世界』，對這些腫瘤有新的認識，而這在本研究之前一直是一個缺失環節。」

「一般來說，兒科癌症，尤其是兒科腦瘤，具有相對較低的突變。」王沛解釋說，「因此，對這些腫瘤功能分子生物學的全面描述，包括蛋白質基因組分析，對於更好地理解和治療兒科腦瘤是至關重要的。」

首個全面調查

基於此，美國臨床蛋白質組腫瘤分析聯盟（CPTAC）、兒童腦瘤網絡（CBTN）、西奈山伊坎醫學院、國家癌症研究所、弗雷德·哈欽森癌症研究中心、國家兒童醫院和費城兒童醫院等組織機構的研究人員，收集並分析了兒童多種類型腦瘤的遺傳、基因組和蛋白質組數據。這項研究是首個針對兒童腦癌基因組（旨在描述樣本的DNA序列改變）、轉錄組（量化RNA的拷貝）、整體蛋白質組學（識別和量化蛋白質）和磷酸化蛋白質組學（量化活性蛋白質）的全面調查。研究人員分析了218個腫瘤樣本，涉及7種不同類型的腦瘤。

「這項研究涉及了來自近40個不同研究機構的數百名研究人員。它的成功是研究人員、醫生、病人、家屬等共同努力的結果。」王沛說。

「這項聯合研究的驅動力是對數據共享和開放科學的承諾。我們的合作為CPTAC和CBTN提供了一個機會，以擴大我們可用的資源，回答極其重要的生物學問題。利用這些專業組織的集體智慧，我們能夠更好地了解兒科腫瘤的機制，改進目標蛋白的識別過程，並潛在改善癌症治療。」參與該研究的CBTN學術共同主席、費城兒童醫院的Adam Resnick說。

研究人員還提到，由於這個項目的複雜性，數據生成涉及到許多研究實驗室的協調。數據生成後的質量控制也成為重要組成部分。CPTAC已經建立了一個非常嚴格的程序，執行多層次的蛋白質基因組數據質量檢查和預處理。

尋找背後的共性

通過描述這些不同類型腫瘤共有的生物主題，研究人員提出了新見解，指出目前特定類型腫瘤的治療可以用於其他具有相同蛋白質組特徵的腫瘤。

具體來說，研究人員揭秘了兒童顱咽管瘤（一種兒科腦瘤）的兩個不同亞群。其中一個亞群的蛋白質組/磷酸化蛋白質組特徵與另一種類型的腫瘤——存在BRAFV600E突變的低級別膠質瘤驚人的相似。這一觀察結果表明，MEK/MAPK抑制劑—— 一種已用於治療上述膠質瘤的化療藥物，也可能有助於治療目前尚無強有力化療選擇的顱咽管瘤。

王沛提到，他們已經與太平洋兒科神經腫瘤協會（PNOC）合作，提交了顱咽管瘤臨床試驗提案。這些試驗有望很快啟動，以測試抑制劑對一些兒童顱咽管瘤患者的有效性。

研究團隊還利用豐富的臨床結果數據，為一種名為高級別膠質瘤（HGG）的腫瘤確定了新的預後生物標誌物。當HGG有一種被稱為H3K27M的基因突變時，它們往往具有很強的侵襲性，患者的生存時間相對較短。研究人員發現腫瘤組織中IDH1和IDH2蛋白的豐富程度，可以幫助確定那些具有未突變H3K27M的基因，其侵襲性也較弱。

「結合本研究產生的臨床、蛋白質組和遺傳數據，我們可以構建更全面的腦瘤生物學模型，從而實現更有針對性的治療。」國家兒童醫院腦瘤研究所主任Brian Rood告訴記者。

研究人員正在進行大規模的成人膠質母細胞瘤和年輕人膠質母細胞瘤的蛋白質基因組研究。在大腦發育的背景下了解這些腦瘤，並確定適合不同年齡組的治療方案，將非常重要。

「我們首次揭示了在兒科腦瘤中蛋白質的力量，從而更好地確定哪些患者可能從給定的治療中受益。」論文作者之一、弗雷德·哈欽森癌症研究中心教授Amanda Paulovich說，「隨著這項工作進一步走向臨床，我希望它能給這種可怕疾病的患者及其家人帶來安慰。」

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.044

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