多篇文章直擊腦瘤重要研究成果!

一直以來，腦瘤都是讓研究人員非常棘手的癌症難題，如果癌症發生轉移，更是能夠威脅患者的生命，近年來，科學家們在腦瘤領域進行了大量研究，本文中小編就整理了相關的研究進展，分享給大家！

【1】Cancer Cell：科學家揭開惡性腦瘤「長生不老」的秘密

doi：10.1016/j.ccell.2018.08.003

近日。在Cancer Cell期刊上發表的一項研究中，加州大學舊金山分校（UCSF）的研究人員發現了位於TERT基因啟動子上的基因突變如何賦予腫瘤細胞「長生不老」特性的秘密。這一發現可能提供治療癌症的新方法。

「長生不老」是癌症細胞的關鍵特徵之一。健康細胞通常只能進行有限次數的細胞分裂，而腫瘤細胞則能夠無限制地不斷分裂增生。通常，健康細胞的壽命由染色體兩端稱為端粒（telomeres）的結構來決定。它們就像鞋帶兩頭的塑料套保護鞋帶不會因為磨損而脫線一樣，負責保護染色體結構的穩定。細胞每次分裂，端粒都會縮短一點，最終它們短到無法保護DNA的地步，這時候細胞就「壽終正寢」了。

而大多數癌症中的腫瘤細胞從人體幹細胞那裡「偷到」了「長生不老」的秘方。人體中的幹細胞能夠無限分裂，因為它們表達一種端粒酶，它能夠延長端粒的長度。通常，人體中只有幹細胞能夠靠這種方法「長生不老」，但是據科學家們的統計，高達90%的人類癌症能夠激活端粒酶。TERT基因是編碼端粒酶複合體的重要基因之一，超過50種人類癌症在TERT基因的啟動子上存在突變，這讓名為GABP的轉錄因子能夠與它結合，並且激活TERT基因，讓腫瘤細胞能夠不受限制地生長。啟動子像汽車的點火開關，而GABP就像插進點火開關的那把鑰匙，插進去一擰，車子就發動起來了。

【2】Nature重磅：一種靶向腦部腫瘤的新型CAR-T系統，讓腦瘤無處可逃

doi：10.1038/s41586-018-0499-y（最新提醒：這篇論文因存在問題於2019年2月20日被撤回。）

利用T細胞免疫治療成功治療腦癌的前提之一就是工程化的T細胞可以進入大腦組織並接觸癌細胞，但是臨床實驗及基礎研究都顯示這是很難實現的，因為大腦中存在著一種叫做血腦屏障的系統，會阻礙T細胞進入大腦組織。

而近近日貝勒醫學院的研究人員領導的一個國際研究團隊發現在炎性大腦疾病（像多發性硬化症）中，腦部血管的內皮細胞會上調ICAM1和VCAM1的表達，從而引導炎前免疫細胞穿過血管進入大腦的炎症部位。而在發生腦癌的情況下，腫瘤血管內皮竟然會下調這些分子以逃避免疫識別，從而避免免疫殺傷。

但是研究人員卻發現了一個意外的現象，那就是腫瘤的內皮會上調活化白細胞粘附分子（activated leukocyte cell adhesion molecule，ALCAM）的表達，這就使得研究人員可以通過創造一個ALCAM限制的歸巢系統（homing system，HS）來克服這種免疫逃逸機制。

【3】Cancer Res：藥物司美替尼或能靶向作用特殊標誌物殺滅兒童腦瘤細胞

doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-0027

近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Research上的研究報告中，來自馬尼託巴大學的研究人員通過研究發現，通過靶向作用特殊標誌物或能有效殺滅腦瘤細胞；腦瘤在所有兒童癌症中佔到了大約20%的比例，而且其也是加拿大20歲以下兒童癌症相關死亡人數最多的癌症，儘管目前患者的臨床治療預後得到了極大改善，但由於化療和放療所帶來的毒性副作用，很多患者的認知和機體活動都受到了明顯的影響。

研究者Tamra Werbowetski-Ogilvie博士表示，目前我們迫切需要開發出更好、更具靶向性且毒性較低的療法來增強患者的存活率以及長期的生活質量。這項研究中，研究人員在腦瘤幹細胞表面鑑別出了一種名為CD271的標誌物，其或能幫助研究人員開發一種診斷音蝟成神經管細胞瘤（Sonic Hedgehog medulloblastoma tumours）的新型診斷工具。

【4】Cell Death Differ：治療腦瘤有新招 BMP9成克敵制勝法寶

doi：10.1038/s41418-018-0149-9

多形性膠質母細胞瘤（Glioblastoma multiforme， GBM）是一種高度血管化並具有很強侵襲性的腦部腫瘤，具有很強的傳播能力能夠侵入到周圍的組織。除此之外，之前研究表明GBM幹細胞的一個亞群體具有轉分化成腫瘤內皮細胞（tumor-derived endothelial cells，TDEC）的能力，幫助腫瘤抵抗抗血管生成治療藥物。

BMP9能夠參與癌細胞分化、侵襲和轉移，是一個有望實現損傷GBM侵襲性的重要分子。最近來自義大利的研究人員發現BMP9能夠通過抑制PI3K/AKT/MAPK和RhoA/Cofilin這兩條信號途徑觸發人源GBM細胞內SMAD激活，強烈抑制癌細胞的增殖和侵襲。

【5】Oncogene：聯合療法可以顯著延緩兒童惡性腦瘤生長

doi：10.1038/s41388-018-0135-1

成神經管細胞瘤（MB）是兒童最常見的惡性腦瘤。MYC基因通常會過量表達，與MB預後較差很相關。BET溴結構域可以識別乙醯化賴氨酸殘基，通常會促進並維持MYC基因轉錄。而一些特殊的細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）可以促進癌細胞中MYC基因的穩定性。

為了尋找更佳的MB治療方法，來自烏普薩拉大學等機構的科學家們在Fredrik J. Swartling教授的帶領下發現使用BET溴結構域抑制劑和CDK2抑制劑聯合靶向MYC表達和MYC穩定因子可以抑制MB細胞生長，相關研究成果於近日發表在《Oncogene》上，題為「Combined BET bromodomain and CDK2 inhibition in MYC-driven medulloblastoma」.

【6】Science：重大突破！揭示一種罕見的兒童腦瘤的細胞起源

doi：10.1126/science.aao4750

瀰漫性中線膠質瘤（diffuse midline glioma， DMG）是一類少見的、侵襲性的且出現在腦幹中的兒童腫瘤。這類致命性腫瘤的細胞根源在很大程度上仍然是未知的。

在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所、麻省總醫院、達納-法伯癌症研究所和波士頓兒童癌症與血液疾病中心的研究人員通過分析來自4名DMG患者的3300多個細胞的基因表達，發現這類腫瘤可能起源自少突膠質祖細胞（oligodendrocyte progenitor cell， OPC）樣細胞，這些OPC樣細胞處於一種未成熟的可快速分裂的幹細胞樣狀態。相關研究結果發表在2018年4月20日的Science期刊上。

這些發現提示著DMG是突變、發育狀態和細胞類型相結合在一起的產物。它們也表明誘導這些未成熟的細胞成熟可能是一種治療這種疾病的有希望的方法。

與大多數腦瘤不同的是，DMG（也稱為擴散型內因性腦橋神經膠質瘤，英文名為diffuse intrinsic pontine glioma， 縮寫為DIPG）將自我編織進腦幹的結構中。直到最近，外科醫生才有可能對這類腫瘤進行活檢，從而開啟了一系列旨在理解這類腫瘤的研究。

迄今為止開展的少量DMG活檢已讓科學家們發現這類腫瘤攜帶著一種特徵性突變，即H3K27M。這種突變影響組蛋白H3，而組蛋白H3影響著整個基因程序是開啟還是關閉。

【7】Nature重磅！機器學習更準確鑑定腦瘤種類

doi：10.1038/nature26000

一個國際團隊將甲基化指紋信息輸入到一種機器學習算法中，以找到不同種類的腦瘤。在他們發表在《Nature》上的文章中，該團隊描述了他們如何通過研究DNA甲基化指紋信息創造一個可以鑑定中樞神經系統腫瘤的系統，同時他們還報導了這種算法的準確率。

對醫生而言，準確鑑定病人特殊種類的腫瘤很困難，因為檢測種類很少，但是腫瘤種類卻很多，現在已知超過100種，還有一些未知的腫瘤。在這項研究中，研究人員研究了甲基化，這個過程會誘導DNA功能改變，尤其是抑制基因轉錄。甲基化是一個正常過程，它的特點就是會留下特殊的信號。值得注意的是癌細胞中也會發生這個過程，因此研究人員嘗試了使用樣品中腫瘤細胞的這種特點作為指紋信息來鑑定腫瘤種類。他們創造了一個基於機器學習算法的系統，使用甲基化指紋信息作為它的學習材料。

【8】JCO：利用智能炸彈病毒有望開發出腦瘤免疫療法

doi：10.1200/JCO.2017.75.8219

在一項1期臨床試驗中，來自美國德州大學MD安德森癌症中心的研究人員報導一種經過基因改造後攻擊最為常見的最為致命性的腦瘤類型的感冒病毒（即下文提及的腺病毒）允許20%的復發性膠質母細胞瘤患者存活三年或更長的時間。相關研究結果於2018年2月13日在線發表在Journal of Clinical Oncology期刊上。

這種經過改造的腺病毒被稱作Delta-24-RGD或DNX-2401。這些研究人員一次性將它直接注射到25名在接受手術切除和其他治療後發生膠質母細胞瘤復發的患者的腫瘤中，其中這個患者群體的中位生存期通常為6個月。

論文主要作者、神經外科教授Frederick Lang博士說，「在5名長期存活的患者中，有3人實現持久性的完全緩解，這對膠質母細胞瘤的I期臨床試驗而言是令人印象深刻的。很多I期臨床試驗可能有一名患者表現很好，因此我們的結果是不尋常的，但我們總是謹慎地評估這種非常難以治療的疾病的結果。」

【9】Oncogene Oncotarget：解析兒童腦瘤亞型的分子特性有望幫助開發新型個體化抗癌療法

doi：10.1038/onc.2017.276   doi：10.18632/oncotarget.20949

近日，刊登在國際雜誌Oncogene和Oncotarget上的兩篇研究報告中，來自費城兒童醫院等機構的研究人員通過研究對常見的兒童腦瘤—小兒輕度神經膠質瘤（PLGG）進行研究發現，在突變基因與其它基因相結合的過程中或許存在關鍵的生物學差異能夠驅動兒童癌症的發生，相關研究有望幫助研究人員開發新型有效的抗癌療法來精準靶向作用患者機體的腫瘤。

博士後研究者Payal Jain表示，精細闡明這些腫瘤亞型的分子藍圖或能幫助我們不斷深入探索精準醫學，更好地治療兒童腦瘤；文章中，研究人員對驅動癌症發生非常關鍵的RAF基因家族成員進行了分析，其中兩種相關基因：CRAF和BRAF能夠表達各自的蛋白，這些蛋白是關鍵的信號激酶；其中一種基因突變會誘發該基因與伴侶基因相結合，從而表達異常的融合蛋白，進而誘發癌症。

【10】PNAS：科學家發現治療並預後惡性腦瘤潛在靶點

doi：10.1073/pnas.1609758114

來自新加坡國立大學新加坡癌症科學研究所（CSI）的科學家們發現蛋白BCL6可能是預測多形性膠質母細胞瘤（GBM）病人預後的標記物，而GBM是腦瘤中惡性程度最高的腫瘤。

這項由CSI獨立研究院H. Phillip Koeffler教授領導的 研究發現BCCL6表達較低的GBM病人生存率高於該蛋白表達水平較高的病人。這項研究還表明BCL6蛋白可能是治療GBM的一個潛在靶標——控制BCL6的表達水平和活性可能有助於治療該疾病。

GBM是一種惡性腫瘤，會導致大腦中的細胞快速增殖並轉移，同時對傳統治療方案具有高度耐受性。這使得GBM的治療異常艱難而充滿挑戰。GBM病人確診後生存時間通常短於15個月。這項新研究探索了BCL6蛋白在GBM中的作用以及BCL6與另一個促GBM基因AXL之間的關係。研究團隊發現BCL6及其「小夥伴」NCoR可以一起增加AXL的表達，從而促進GBM的進展。（生物谷Bioon.com）

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