多篇文章聚焦癌症異質性研究新成果!

癌症異質性是惡性腫瘤的特徵之一，其是指腫瘤在生長過程中經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異。本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同解讀科學家們在癌症異質性研究上取得的新成果，分享給大家！

圖片來源：pursuit.unimelb.edu.au

【1】Nat Commun：肝癌細胞的異質性有助於解釋患者腫瘤的進展

doi：10.1038/s41467-019-14050-z

西奈山醫院的研究人員報告說，許多肝癌腫瘤含有高度多樣化的細胞群，這種現象被稱為腫瘤內部的異質性，會顯著影響腫瘤生長的速度。免疫系統對這種異質性的貢獻可能具有重要的臨床意義。

在Nature Communications雜誌上發表的一項新研究中，研究小組報導約30%的肝細胞癌(HCC)患者會出現這種異質性，HCC是最常見的肝癌，其中一些腫瘤通過劫持不同基因網絡快速生長。腫瘤是一個複雜的生態系統，我們的研究結果首次表明他們可以通過與免疫系統的相互作用而進化，通過更好地了解腫瘤的發展過程，我們了解了更多關於它們如何適應藥理學壓力，以及它們如何形成對癌症治療的抵抗機制。這種更大的意識將有希望導致我們識別生物標記，可以預測哪些患者對治療有反應。

【2】Cell：黑色素瘤的異質性阻礙了有效的免疫反應

doi：10.1016/j.cell.2019.08.032

至少癌細胞之間的多樣性不是一件好事。在一項新的研究中，來自以色列魏茨曼科學研究所和美國國家癌症研究所等研究機構的研究人員發現在黑色素瘤中，如果腫瘤中的細胞能夠分化為更加多樣化的亞型，那麼它就不太可能受到免疫系統的影響，這就降低了免疫療法發揮療效的機會。這些研究結果可能為設計針對癌症患者的個性化治療方案提供了更好的工具，並且為研發抗癌疫苗指明了新的途徑。相關研究結果近期發表在Cell期刊上。

儘管近年來由於採用了新的免疫療法，黑色素瘤導致的癌症死亡人數有所下降，但是許多患者對這種療法沒有反應。基於此，論文共同通訊作者、魏茨曼科學研究所分子細胞生物學系的Yardena Samuels教授想要知道其中的原因。這種原因尚不清楚，不過一些研究支持的主要假設是具有更多突變的腫瘤---更高的「腫瘤突變負擔（tumor mutational burden）」---更可能對免疫療法作出反應。一些患者甚至花費大量資金進行放療或化療以增加腫瘤突變，但是這兩者之間的因果關係尚未得到證實。

【3】Nat Med：液體和組織活檢檢測胃腸道腫瘤的獲得性耐藥和腫瘤異質性

doi：10.1038/s41591-019-0561-9

在癌症治療過程中，腫瘤異質性可以驅動多個腫瘤亞克隆的進化，這些亞克隆在不同的患者中具有獨特的耐藥機制。以往的病例報告和小病例系列研究表明，液體活檢(特別是無細胞DNA，cfDNA)可以更好地揭示性耐藥的異質性。然而，到目前為止尚無研究直接在靶向治療進展後的大規模前瞻性患者群體中比較cfDNA與標準的單病灶腫瘤活檢的效果。

基於此，近日來自哈佛醫學院、麻省總醫院的Ryan B. Corcoran 與麻省理工學院和哈佛大學broad研究所的Gad Getz等人合作，在42個分子檢測定義為胃腸道癌症且對靶向治療獲得性耐藥的患者體內進行了前瞻性研究，直接比較了進展後cfDNA與腫瘤活檢的效果，結果顯示cfDNA可以更準確地確定78%的液體活檢未檢測出變化的患者體內的臨床相關的阻耐藥性變化和多重耐藥機制。

【4】Science：我國科學家通過優化單細胞多組學測序技術分析結直腸癌異質性

doi：10.1126/science.aao3791

在一項新的研究中，來自中國北京大學第三醫院、北京未來基因診斷高精尖創新中心和北大-清華生命科學聯合中心和的研究人員發現利用優化的單細胞多組學測序能夠更好地揭示結直腸癌異質性，相關研究結果發表在Science期刊上。

這些研究人員指出，大多數關於結直腸癌進展的遺傳學研究都涉及到探究基因表達。他們提出還需更多的研究來了解結直腸腫瘤是如何轉移的。為了實現這一點，他們開發了一種允許在單個細胞中同時分析拷貝數變化、甲基化和基因表達的測序方法---這種方法將單細胞測序數據與來自染色體構象的信息、表觀遺傳數據和腫瘤細胞的其他特徵相結合在一起。

【5】PLoS ONE：科學家開發出了一種能在液體活檢中研究腫瘤異質性的強大新技術

doi：10.1371/journal.pone.0193689

近日，一項刊登在國際雜誌PLOS ONE上的研究報告中，來自德國海涅大學（Heinrich Heine University）醫院的研究人員通過研究開發出了一種研究癌症異質性的新方法；這種強大的精簡方法能夠通過單一的血液檢測來對循環腫瘤細胞（CTCs）的全基因組拷貝數進行分析，相比當前複雜昂貴的檢測手段而言，這種單管單步驟方法能夠檢測單一腫瘤細胞中的絕對拷貝數改變（CNA），相比常規的基因組分析步驟而言，這種新方法還能以較低的成本保持較高的準確度，這或為後期研究人員開發基因組驅動的靶向性療法以及在液體活檢中對患者的疾病進展進行檢測提供了新的思路和希望。

腫瘤細胞的基因組通常會經歷多個異常事件，而這些均與腫瘤生物背後發生的機制密切相關，同時其也能反映在整個基因組的CNA剖面上，而最近研究人員對多種癌症類型進行的研究也都闡明了這一事實，即腫瘤細胞所發生的異常改變模式與癌細胞對不同類型藥物耐受性的增加直接相關，這些藥物包括經典化療、PARP抑制劑乃至免疫檢查點抑制劑等。

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【6】Hepatology：單細胞分析揭示肝癌遺傳異質性出現的重要原因

doi：10.1002/hep.29778

肝細胞癌是肝硬化患者死亡的主要原因，而肝癌的分子發病機制非常複雜且具有分子異質性。癌症遺傳的異質性不僅表現在不同患者之間，即使是同一患者的不同腫瘤結節，甚至是同一個結節中也存在差異。肝細胞癌的分子異質性部分歸因於肝癌幹細胞的存在，被各種細胞表面標誌物區分的不同癌症幹細胞群體可能包含不同的癌症驅動基因，這就為找到分子靶向性治療方法帶來了巨大挑戰。

來自美國NIH的華人學者Xin Wei Wang帶領研究團隊在單細胞水平對肝癌幹細胞的異質性進行了全面分析，揭示了肝癌遺傳異質性的重要原因。在這項研究中，研究人員結合轉錄組學和功能分析，在單細胞水平對肝細胞癌（HCC）細胞進行分析以獲取癌症幹細胞的異質性程度。研究人員提出證據表明肝癌幹細胞在單細胞水平上就存在表型、功能和轉錄方面的異質性。他們還發現不同的癌症幹細胞亞群包含不同的分子特徵，有趣的是，不同癌症幹細胞亞群中的不同基因都與肝細胞癌病人的預後呈獨立相關性，表明肝癌幹細胞轉錄組的多樣性影響了腫瘤的異質性和腫瘤進展。

【7】Cell 子刊：前列腺癌發病率與異質性存在種族差異

doi：10.1016/j.trecan.2016.01.005

最近一篇發表在Cell子刊Trends in Cancer的文章指出，前列腺癌發病率和異質性存在種族差異。前列腺癌是一種臨床腫瘤分子異質性疾病，相比其他瘤種存在著明顯的腫瘤異質性，不同亞型的前列腺癌患者在DNA水平、表觀遺傳學等分子水平上的存在巨大差異。其腫瘤異質性在很大程度影響到前列腺癌患者的早期診斷、治療和預後監測。

目前對於前列腺癌的臨床預後分型仍不夠精確。近年來，前列腺癌在不同種族的發病率差異成為流行病學研究的關注點之一。在目前看來，引起前列腺癌在不同種族人群中發病率存在差異的分子機制仍知之甚少。幾組研究結果表明，在非裔美國人男性人群中前列腺癌患者的血清中往往出現較高水平的雌二醇和前列腺特異性抗原（PSA）。同時非裔男性人群在癌症晚期的整體生存水平相比高加索人群要差很多。相比之下，在美國，亞洲男性和亞裔美國人在前列腺癌發病率要低很多。但儘管亞洲男性在前列腺癌的發病率相對較低，但是事實上在亞洲的男性更容易發展為前列腺癌晚期，原因可能是缺乏癌症早期檢測所需的分子篩查方法和腫瘤異質性篩查診斷工具等現實原因。

【8】Nature：科學家發現腫瘤異質性和耐藥性的罪魁禍首

doi：10.1038/nature21356

近日，由Ludwig癌症研究所的Paul Mischel和加州聖地牙哥醫學院的Vineet Bafna共同領導的跨學科的一項新研究發現，在所分析的40%的腫瘤細胞系中，非染色體DNA（ecDNA）表達驅動腫瘤生長和存活相關的致癌基因的多個拷貝，並且可能有助於腫瘤的異質性和進化，相關研究成果發表在Nature雜誌上。

腫瘤異質性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同部位腫瘤細胞間從基因型到表型上存在的差異。這種差異發生在不同個體中可表現出不同的遺傳背景如染色體量與質的差異，不同細胞病例類型、不同臨床階段不同分化程度細胞演進的多樣性，同質腫瘤在分子水平也存在顯著差異：比如基因表達譜、網絡調控、突變譜等方面的不同。發生在同一腫瘤患者體內可表現出不同部位腫瘤細胞間的突變基因譜和生物學特性等方面的不一致，體現了惡性腫瘤在演進過程中的高度複雜性和多樣性。

【9】Nat Med：如何解決黑色素瘤的腫瘤異質性？

doi：10.1038/nm.4472

腫瘤內異質性（intratumor heterogeneity）是導致抗癌療法失敗和患者死亡的關鍵原因之一，也是研究人員力圖解決的重要課題。日前，荷蘭癌症研究所和Genmab公司的研究人員在Nature Medicine雜誌上發表的研究表明，使用靶向AXL的抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）能夠殺傷特定黑色素瘤細胞。這種療法與BRAF/MEF抑制劑構成的三重組合療法可能改進對黑色素瘤患者的療效。

在黑色素瘤中BRAF信號通路是一個重要信號通路，在BRAF基因上出現的突變會促進腫瘤細胞的增生。診對這一靶點而開發的BRAF/MEK抑制劑組合療法是目前的標準療法，通常對黑色素瘤患者很有效，但是荷蘭癌症研究所發表的這項最新研究表明，有很多腫瘤還是會對這一療法產生抗性。研究人員發現，許多對BRAF/MEK抑制劑產生抗性的腫瘤細胞都會在細胞表面高度表達一種稱為AXL的受體酪氨酸激酶。因此，開發以AXL為靶點的治療方法理所當然地成為他們研究的目標。

【10】Cancer Cell：表觀遺傳的腫瘤異質性

doi：10.1016/j.ccell.2016.03.009

表觀遺傳學修飾可以在不改變DNA序列的情況下調控基因的活性，廣泛參與了細胞對基因表達的控制，在細胞生長、細胞分化、細胞增殖和疾病狀態中起到了關鍵性的作用，由此不少科學家都展開了表觀遺傳與癌症發生發展的研究。腫瘤異質性現象很早就被科研人員所關注，最常見的現象比如腫瘤細胞系建立過程中只有一部分細胞能無限繁殖，裸鼠成瘤實驗需要上百萬細胞等，這些都說明存在腫瘤細胞異質性現象。此前也有研究顯示化療藥物和靶向藥物作用下就有相對耐藥亞群存在，腫瘤細胞群中不同細胞有不同耐藥能力。

2012年，來自加拿大的一組研究人員發現，來自同一遺傳譜系的個體腫瘤細胞克隆在其存活率、生長動態及對某一化療藥物的反應方面存在著廣泛的差異。他們對移植到小鼠體內的人的結腸直腸癌細胞的基因概況和生長行為進行了監測，提出諸如表觀遺傳調控或微環境變異性等額外的多元性產生機制似乎給予腫瘤細胞集合以強大的存活潛力，特別是在應激時更是這樣。（生物谷Bioon.com）

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