多篇文章聚焦自噬研究領域新亮點!

本文中，小編整理了多篇研究成果，共同解讀科學家們在自噬研究領域取得的新成果！與大家一起學習！

圖片來源：Tuveson lab CSHL

【1】TEM：靶向作用細胞「自噬」有望抑制肥胖和2型糖尿病等多種代謝性疾病的發生

doi：10.1016/j.tem.2019.07.009

我們是否能通過改變細胞清理垃圾的方式來治療肥胖或2型糖尿病呢？這就好比一個家庭如果被垃圾填滿就無法運轉一樣，一個細胞如果不丟棄所產生的垃圾就會變得不再健康，然而細胞可以講這些垃圾進行分解來製造能量，這一過程就稱之為自噬過程。

近日，一項刊登在國際雜誌Trends in Endocrinology and Metabolism上的研究報告中，來自佛羅裡達大學的科學家們通過研究調查了細胞自噬在諸如肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病中所扮演的關鍵角色。研究者Zhiyong Cheng教授說道，自噬是細胞進行質量控制的一種特殊方式，如果無法進行有效的自噬過程，細胞就無法自我更新，從另一方面來講，如果自噬過多，其也會破壞細胞自身組分的平衡，進而誘發細胞死亡，因此適度調節的自噬過程對於維持機體健康至關重要。

【2】Science：內質網自噬讓細胞保持健康

doi：10.1126/science.aau9263

在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地牙哥分校、匹茲堡大學、挪威奧斯陸大學和荷蘭格羅寧根大學的研究人員推斷細胞質組分可能與內質網自噬受體一起發揮功能以便確定這些位點。COPII包被亞基是這些因子的候選對象，這是因為已知它們將膜結構域與剩下的佔大部分的內質網結構域分離開來。註定要離開內質網的正確摺疊蛋白被COPII包被貨物銜接複合物Sec24-Sec23包裝到從內質網出芽並運輸到高爾基體的運輸囊泡中，相關研究結果發表在Science期刊上。

在芽殖酵母中，這些研究人員發現作為Sec24橫向同源物的Lst1與Sec23形成COPII貨物銜接複合物，是內質網自噬必不可少的。在酵母中，內質網自噬通常用藥物雷帕黴素誘導，其中雷帕黴素是一種模擬營養缺乏的TOR激酶抑制劑。雷帕黴素處理能夠上調內質網自噬受體Atg40並增加與Lst1-Sec23共定位的Atg40斑點（Atg40 puncta）的數量。Atg40也與Lst1結合。其他的COPII包被亞基不與Atg40共定位或相互作用。

【3】Cancer Discovery：KRAS誘導線粒體自噬來促進胰腺癌發展

doi：10.1158/2159-8290.CD-18-1409

癌細胞在腫瘤的低能量環境中使用一種奇怪的繁殖策略：他們破壞了自己的線粒體！冷泉港實驗室(CSHL)的研究人員現在也知道了這個過程是如何發生的，為胰腺癌治療提供了一個有希望的新靶點。

為什麼癌細胞想要破壞自己的線粒體功能？醫學博士Brinda Alagesan承認："這似乎非常違反直覺。"她是CSHL David Tuveson博士實驗室的成員。根據Alagesan的觀點，要想知道癌細胞為什麼會這樣做，最簡單的方法就是把線粒體看作動力裝置。"線粒體是細胞的動力源，"她說道。就像傳統的動力裝置一樣，線粒體也會產生汙染。研究者表示，這些有害的副產品或汙染物被稱為活性氧(ROS)。其中很多會對細胞造成損害。我們相信，胰腺癌細胞(通過吞噬自身的線粒體)正在減少這些破壞性活性氧的產生，同時仍在製造足夠的能量進行增殖。

【4】Autophagy：樹突狀細胞的自噬可以提高其抗癌活性

doi：10.1080/15548627.2019.1596493

自噬有助於細胞的穩態，最近有報導稱自噬還有另一種功能。KAIST的一個研究小組發現樹突狀細胞的自噬支持T細胞的抗癌活性。自噬是通過清除細胞廢物和受損的細胞器來維持細胞穩態的過程；然而，其在吞噬腫瘤相關抗原表達中的作用仍不明確。

與此同時，樹突狀細胞是識別病原體或癌症抗原，並在T細胞中誘導免疫反應的細胞。當癌細胞被輻射或抗癌藥物殺死時，樹突狀細胞吸收並清除它們，並在表面呈現抗原，將它們轉移到T細胞。醫學科學與工程研究生院的Heung Kyu Lee教授和他的團隊發現樹突狀細胞的自噬在T細胞活化中起著關鍵作用，他們提出了增強抗癌效果的原則。他們的實驗表明，當樹突狀細胞缺乏Atg5(自噬相關基因)時，T細胞的活化以及抗癌免疫反應都會下降。

【5】Devel Cell：科學家揭示細胞中線粒體自噬的分子機制

doi：10.1016/j.devcel.2019.03.013

當線粒體損傷時，其就會通過向細胞蛋白發送信號促其降解的方式來避免進一步出問題，近日，一項刊登在國際雜誌Developmental Cell上的研究報告中，來自奧斯陸大學的科學家們通過研究揭示了細胞誘發上述過程的分子機制，即線粒體自噬過程（mitophagy），在攜帶破碎線粒體的細胞中，兩種名為NIPSNAP 1和NipsNAP 2的蛋白質能在線粒體表面積累，扮演「吃我」信號（"eat me" signals）的角色，同時招募細胞機器來降解線粒體。

正常情況下，NIPSNAP 1和NipsNAP 2蛋白質存在於健康線粒體中，但其具體功能目前科學家們並不清楚；研究者Anne Simonsen說道，當細胞的呼吸鏈受到幹擾時，線粒體就會被損傷，蛋白質進入線粒體基質和內膜的過程就會被阻斷，在這種情況下，線粒體的進口系統就不會發揮功能，相應的蛋白質就會聚集在損傷線粒體表面作為信號來引發線粒體自噬。

圖片來源：Osaka University

【6】Cell：揭示一種引導細胞垃圾進行自噬的新機制

doi：10.1016/j.cell.2019.02.009

細胞通常很擅長識別不會正常發揮功能的組分。它們不斷地進行自我清理---從它們自己的東西中挑出不再有用的東西，比如受損的或多餘的細胞器，不能摺疊的蛋白。但是，當細胞無法識別垃圾時會發生什麼？缺陷性的細胞物質的堆積參與亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、帕金森病和葛雷克氏症（ALS）等疾病，在這些疾病中，這些垃圾阻止神經元傳遞信號。

如今，在一項新的研究中，來自美國聖路易斯華盛頓大學的研究人員發現了一種之前未知的對細胞垃圾清理至關重要的活細胞結構特徵，相關研究結果發表在Cell期刊上。細胞清理垃圾的一個主要方法是通過自噬。在這個過程中，細胞將不需要的物質（即垃圾）吞噬到囊泡中，這些囊泡隨後沉積在稱為液泡或溶酶體的垃圾箱中。在那裡，這種垃圾受到降解，它的構成單元（building block）得到重複使用。

【7】Nat Commun：如何延年益壽？抑制關鍵蛋白的表達改善機體自噬機制或能實現！

doi：10.1038/s41467-019-08729-6

自噬（Autophagy）是一種重要的機體生物性循環機制，其能有效維持機體所有組織內部的自我平衡，很多研究都嘗試理解機體自噬水平的降低與老化進展之間的關聯，然而截止到目前為止研究人員並未給出一種清楚的解釋。2009年，來自大阪大學的研究者Tamotsu Yoshimori就鑑別出了一種特殊的蛋白因子—Rubicon，其能通過控制通路中的關鍵步驟來抑制自噬過程，近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，研究人員通過研究發現，在線蟲、果蠅和小鼠組織中，Rubicon的表達水平會以一種年齡相關的方式增加。

自噬過程會促進損傷的細胞組分發生降解，同時還能避免與細胞壓力和功能障礙相關多種疾病發生，包括癌症、神經變性疾病和代謝症候群。最近研究人員發現，降低自噬水平與動物機體老化進展直接相關，目前有多種方法能夠增加老化動物機體的自噬過程，從而就能夠減緩機體的老化過程。

【8】Nature：驚人大翻轉！自噬並不促進癌症，相反將癌症扼殺於搖籃之中

doi：10.1038/s41586-019-0885-0

在細胞中，端粒保護染色體的末端，並且在細胞不斷分裂和複製它們的DNA時阻止染色體的末端融合在一起。端粒丟失可能導致癌症。在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所的研究人員在研究端粒與癌症之間關係的過程中取得了一項令人吃驚的發現：一種稱為自噬的細胞回收過程通常被認為是一種生存機制，但是實際上它促進細胞死亡，從而阻止癌症發生。他們揭示出自噬是一種全新的腫瘤抑制途徑，並且指出阻斷這種過程的療法本想是抑制癌症，但是很可能在無意中促進癌症更早地發生，相關研究結果發表在Nature期刊上。

研究者表示，這些結果是令人吃驚的。有許多檢查點阻止細胞在分裂時失去控制和發生癌變，但是我們並未想到自噬是其中之一。當細胞每次因分裂和生長而複製它們的DNA時，它們的端粒會就會變短一些。一旦端粒變得如此短以至於它們無法再有效地保護染色體時，細胞就會得到一個停止無休止分裂的信號。但是有時，由於致癌性病毒或其他因素，細胞不會獲得這種信號並繼續分裂。由於端粒危險性地變短或缺失，細胞進入一種稱為危機（crisis）的狀態，在這種狀態下，未受保護的染色體能夠融合在一起並發生功能失調---這是一些癌症的特徵。

【9】Autophagy：新研究發現可增強自噬水平的放大系統 幫助細胞度過應激

doi：10.1080/15548627.2018.1531197

細胞自噬是一個在進化上非常保守的細胞內廢物回收和應激應答機制。真核細胞內的自噬一般處於比較基礎的水平，當細胞在應激情況下需要得到更多的合成材料比如胺基酸，細胞自噬就會被上調。之前研究表明由RRAG GTPase和MTORC1組成的溶酶體整合感應系統能夠調節溶酶體的生成和細胞自噬過程以應對細胞對胺基酸的需要。應激介導MTORC1的抑制會導致TFE/MITF家族轉錄因子發生去磷酸化和細胞核轉位，觸發自噬和溶酶體相關基因的轉錄程序。該家族成員TFEB和TFE3的作用已經得到了詳細的研究，但是MITF蛋白在自噬調節方面的作用還不是特別清楚。

在一項發表在國際學術期刊Autophagy上的新研究中，來自土耳其的研究人員首次發現MITF對自噬的調控需要MIR211的參與。他們發現在應激情況下，包括飢餓和MTOR抑制，MITF-MIR211調控軸組成了一個新的反饋迴路控制細胞內的自噬活性。MIR211通過直接靶向MTORC2的核心成分RICTOR導致MTORC1信號途徑的抑制，進一步刺激MITF轉定位到細胞核中，完成細胞自噬的放大迴路。

【10】Cell Death Differ：研究揭示線粒體ROS通過細胞自噬影響肌肉分化的新機制

doi：10.1038/s41418-018-0165-9

肌肉分化是控制肌肉發育和維持肌肉穩態的重要過程。在肌肉分化過程中，線粒體活性氧簇快速增加，並作為關鍵的細胞信號中間分子發揮功能。但是線粒體ROS如何控制肌肉基因信號還未被闡明。細胞自噬是一個由溶酶體介導的降解途徑，與細胞凋亡和衰老一樣是十分重要的生物學現象，參與生物的發育、生長等多種過程，在肌肉分化過程中自噬被看作是一個重要的細胞器重塑機制。

在最近發表在國際學術期刊Cell Death Differentiation上的一項研究中，來自韓國的研究人員發現線粒體ROS能夠刺激PI3K/AKT/mTOR級聯信號通路，激活的mTORC1隨後會通過對自噬啟動因子ULK1的317位絲氨酸進行磷酸化誘導自噬信號途徑，並且可以上調參與自噬過程的多個Atg蛋白表達促進肌肉分化。（生物谷Bioon.com）

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