多篇文章解讀「鐵死亡」研究領域新進展!

本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科學家們在「鐵死亡」研究領域取得的新成果，分享給大家！

圖片來源：University of Michigan Rogel Cancer Center

【1】Nature：鑑定出癌細胞逃避鐵死亡新機制

doi：10.1038/s41586-019-1707-0

化療通過阻止癌細胞增殖並誘導「細胞死亡」來殺死它們。細胞死亡的一種形式稱為鐵死亡（ferroptosis）---鐵依賴性細胞死亡---是由構成細胞膜的脂肪（脂質）降解引起的。很多侵襲性和抗藥性的癌症易受鐵死亡的影響，但是在一項新的研究中，來自德國維爾茨堡大學和亥姆霍茲慕尼黑中心等研究機構的研究人員發現了一種讓癌細胞對鐵死亡產生抵抗力的新機制。這就為開發抑制這種新發現機制從而允許鐵死亡在易感的癌細胞中發生的藥物提供了一種新的靶標。相關研究結果發表在Nature期刊上。

研究者表示，發現細胞獲得抗藥性的全新方式將使得我們能夠設計靶向這種機制的藥物。事實上，我們已經有了我們之前開發的間接地靶向這種機制的先導藥物，並且正在實驗室測試它們；鐵死亡依賴於細胞膜上脂質的氧化---讓這些脂質失去電子，從而導致它們降解。眾所周知，一種稱為穀胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的分子可以逆轉這一過程，因而起著脂質抗氧化劑的作用，有一些靶向GPX4的藥物，但是大多數癌症仍然對鐵死亡有抵抗力。

【2】Nature：中美科學家揭示鈣粘蛋白介導的細胞間相互作用調節癌細胞鐵死亡機制

doi：10.1038/s41586-019-1426-6

鐵死亡（ferroptosis）是一種由細胞代謝和鐵依賴性脂質過氧化作用驅動的細胞死亡過程。它與缺血性器官損傷和癌症等疾病有關。穀胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡的一種至關重要的調節劑，通過中和脂質過氧化物來保護細胞，其中脂質過氧化物是細胞代謝的副產物。直接抑制GPX4，或通過剔除它的底物穀胱甘肽或用於產生穀胱甘肽的前體分子（比如半胱氨酸）間接抑制GPX4，都可觸發鐵死亡。鐵死亡有助於增強p53、BAP1和延胡索酸酶等幾種腫瘤抑制蛋白的抗腫瘤功能。不過，違反直覺的是，易於發生轉移並且經常對各種治療產生抵抗性的間充質癌細胞（mesenchymal cancer cell）對於鐵死亡高度敏感。

在一項新的研究中，中國空軍軍醫大學的陳志南團隊和美國紀念斯隆凱特琳癌症中心的Xuejun Jiang團隊發現鈣粘蛋白介導的細胞間相互作用能夠非細胞自主性地調節鐵死亡。相關研究結果發表在Natue期刊上；在上皮細胞中，由E-鈣粘蛋白介導的這種相互作用通過激活細胞內NF2（也稱為merlin）和Hippo信號通路來抑制鐵死亡。抑制這種信號軸允許轉錄共激活因子YAP通過上調包括ACSL4和TFRC在內的幾種鐵死亡調節物來促進鐵死亡。這一發現為具有間充質或轉移特性的癌細胞對鐵死亡高度敏感的觀察結果提供了機制上的新見解。

【3】Nature：重大發現！靶向鐵死亡有望增強免疫療法的療效

doi：10.1038/s41586-019-1170-y

在一項新的研究中，來自美國密西根大學和Cayman Chemical公司的研究人員研究了一種鮮為人知的細胞死亡類型，即鐵死亡（ferroptosis）。他們發現鐵死亡在腫瘤細胞中發生，並且在癌症免疫中發揮作用。這些發現表明靶向這一途徑有潛力讓最熱門的癌症治療---免疫療法---更加有效，相關研究結果發表在Nature期刊上。

研究者表示，鐵死亡之前已被定義，但是人們並不知道它與癌細胞死亡或免疫細胞有關。這將為科學家們探索開闢了一個巨大的窗口。這些研究人員發現當免疫療法增強T細胞的活性時，這會增加腫瘤細胞中的氧化脂質水平，從而導致鐵死亡。基於對小鼠和人癌細胞的研究，增加的鐵死亡會讓免疫療法更有效地殺死癌症。鐵死亡是一種細胞死亡形式，不同於更為人熟知和充分研究的細胞凋亡。它依賴於鐵，但對它的理解知之甚少。已知它參與大腦和腎損傷。這項研究是首次將它與免疫介導的癌細胞死亡相關聯在一起。

【4】Cell Rep：防癌衛士p53也會幫助癌細胞 避免發生鐵死亡

doi：10.1016/j.celrep.2017.12.077

癌細胞如何應答營養匱乏目前仍然不是特別清楚。在某些癌細胞內，半胱氨酸的缺乏會誘導鐵依賴性細胞死亡，叫做鐵死亡（ferroptosis），這種細胞死亡方式不同於細胞凋亡。最近的一些證據表明鐵死亡的敏感性可能受到應激應答轉錄因子和經典腫瘤抑制因子p53的調節。

為了進一步揭示腫瘤抑制因子p53與鐵死亡敏感性的關係，來自美國史丹福大學醫學院的研究人員利用CRISPR/Cas9基因組編輯、小分子探針以及高解析度延時成像等技術進行了相關研究。研究結果發表在國際學術期刊Cell Reports上。在這項研究中，研究人員發現野生型p53的穩定表達會延緩半胱氨酸缺乏誘導的鐵死亡，並且這種延緩作用需要p53轉錄靶基因CDKN1A（編碼p21）的參與，除此之外還與細胞內穀胱甘肽的緩慢消耗以及活性氧簇水平的下降有關。

圖片來源：Trends in Cell Biology

【5】Hepatology：中國科學家揭示鐵死亡的肝損傷新機制

doi：10.1002/hep.29117

鐵死亡（Ferroptosis）： 近年發現的一種調節性壞死形式，是依賴於鐵離子氧化損傷引起的細胞死亡模式，與凋亡、壞死或自噬有不同的特徵。該死亡過程標誌為細胞質和脂質活性氧增多、線粒體變小以及線粒體膜密度較大等。這種死亡方式被認為是一種治療腫瘤以及眾多重大疾病的突破口。鐵死亡具有鐵依賴性，可被鐵螯合劑所特異性逆轉，但鐵過載是否會導致鐵死亡、以及鐵死亡與鐵代謝之間發生機制還不清楚，該成果成功的解讀了這個謎團。

為了探討鐵離子在鐵死亡發生中的作用，本研究引入了多個高鐵蓄積的基因敲除小鼠模型，或稱為血色病小鼠模型。遺傳性血色病（Hemochromatosis）是常見的慢性鐵負荷過多的常染色體遺傳疾病。由於過多鐵儲存於肝臟、心臟和胰腺等實質性細胞，最終導致組織器官退行性變病變，是引發肝病、糖尿病、心臟病等慢病的重要病因。血色病在歐美白人中發病率極高（1/200），是排名第一的人類肝臟遺傳病；該疾病在我國發病率也逐年上升。

【6】Nature子刊：能殺死癌細胞的「鐵死亡」療法是怎麼一回事？

doi：10.1038/nchembio.2239

細胞有很多種死亡方式，包括凋亡、自噬和壞死。近年來，「鐵死亡」（ferroptosis）作為一種新的細胞壞死方式逐漸進入了人們的眼帘。不同於通常的細胞壞死，鐵死亡是一種受調控的壞死過程。鐵死亡是由於膜脂修復酶——穀胱甘肽過氧化物酶（GPX4）失效，造成膜脂上活性氧自由基（ROS）的積累所致，而這一積累過程需要鐵離子的參與。多種物質和外界條件可引發鐵死亡。小分子erastin通過抑制質膜上的胱氨酸-穀氨酸交換體，降低了細胞對胱氨酸的獲取，使得GPX4的底物——穀胱甘肽合成受阻，進而引發膜脂ROS的積累和鐵死亡。此外，另一種小分子RSL3作為GPX4的抑制劑也可引發鐵死亡。當GPX4基因被敲除後，小鼠會因出現腎衰竭而死亡。

鐵死亡與腫瘤抑制、神經元退化、抗病毒免疫反應和缺血-再灌注損傷等多種生理和病理過程有關。站在藥物研發的角度，我們可以促進鐵死亡，以清除有害的癌細胞、病毒感染的細胞等；或者抑制鐵死亡，以保護健康細胞。當然，這一切可能的治療思路都需建立在對鐵死亡機理的理解上。

【7】Nature：p53介導「鐵死亡」抑制腫瘤進展

doi：10.1038/nature14344

近日，細胞生物學領域著名華人科學家Wei Gu在國際期刊nature在線發表了他們的最新研究進展，他們發現經典腫瘤抑制因子p53能夠通過調節細胞胱氨酸代謝以及ROS應答，介導ferroptosis過程，抑制腫瘤生長，拓展了人們對p53功能的新認識。

p53是一種腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene），在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現該基因的突變。p53介導的細胞周期暫停，細胞衰老和凋亡對於抑制腫瘤發展具有重要作用，同時有研究表明p53對細胞代謝活性的調節也是其發揮抗腫瘤作用的一項重要手段。

【8】Nat Cell Biol：鐵死亡抑制劑開闢治療新機會

doi：10.1038/ncb3064

科學家們已經發現，一種新形式的可以控制生物體組織中不成熟細胞死亡的機制，稱為鐵死亡(Ferroptosis)，同時還發現了扭轉死亡的機制。測試這個機制可以防止人腎細胞組織損傷，急性腎功能衰竭和肝損傷，幫助開發藥理治療這些疾病的可能性。到現在為止，鐵死亡是細胞死亡的一種形式，僅在腫瘤細胞中被確定。但在Nature Cell Biology雜誌上的研究證實，通過除去蛋白質Gpx4，Gpx4負責調節的細胞死亡過程也可在健康細胞中被觸發。

為了解決這個問題，研究人員試圖了解如何控制這個過程。通過使用脂質組學和廣泛的分子篩選，團隊發現了一個小抑制劑稱為Liproxstatin-1，並證明其能夠抑制鐵死亡。然後科學家們使用該抑制劑，發現可以防止活生物體中細胞死亡。（生物谷Bioon.com）

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