多篇文章解讀近年來科學家們在泛素化領域的重要研究成果!

本文中，小編整理了近年來科學家們在泛素化研究領域取得的重要研究成果，分享給大家！

【1】我國科學家發現FBXO38介導PD-1泛素化及調節T細胞抗腫瘤免疫

doi：10.1038/s41586-018-0756-0

1月28日，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所科研人員在Nature雜誌上發表了題為「FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells」的文章，報導了PD-1的降解機制及其在臨床前模型的抗腫瘤免疫中的重要性。

腫瘤微環境會誘導功能性T細胞高表達抑制性受體PD-1，通過與腫瘤細胞表面的配體PD-L1結合，顯著抑制功能性T細胞清除腫瘤細胞的能力。抗PD-1及其配體(PD-L1)的抗體抑制劑已成為治療多種腫瘤的特效藥物。目前，我們對PD-1表達調控的分子機制還不是十分清楚。該研究表明，活化T細胞中，PD-1首先經過內化和泛素化，最終被蛋白酶體降解。FBXO38是PD-1的E3連接酶，介導Lys48連接的多泛素化和隨後的蛋白酶體降解。條件性基因敲除小鼠T細胞中的Fbxo38並不影響T細胞受體和CD28的信號轉導，但會提高腫瘤浸潤T細胞中PD-1的表達水平，導致小鼠腫瘤進展加快。

【2】Cell Res：武漢大學生科院發現去泛素化過程介導抗病毒免疫應答新機制

doi：10.1038/s41422-018-0107-6

在固有免疫應答中，宿主的模式識別受體（PRR）檢測病原體的抗原 相關分子模式（PAMP）是啟動應答的第一步。病毒核酸是典型的PAMP，能夠被RLR、TLR和NLR等受體分子識別，隨後觸發信號轉導導致I型幹擾素和促炎症細胞因子的表達和釋放。

MAVS是介導細胞抗病毒應答的重要接頭分子，之前研究表明這個蛋白的活性和穩定性受到泛素化修飾的廣泛調控。但是MAVS的去泛素化過程如何受到調控還不清楚。來自武漢大學生科院的研究人員最近在國際學術期刊Cell Research上報導了他們關於MAVS去泛素化參與細胞抗病毒應答的最新進展。

【3】Cell：揭示病原菌對宿主蛋白進行新型泛素化修飾的分子機制

doi：10.1016/j.cell.2018.04.023

5月3日，《細胞》（Cell）雜誌在線發表了中國科學院生物物理研究所高璞課題組與紐約大學合作的研究論文Structural Insights into Non-canonical Ubiquitination Catalyzed by SidE。該工作解析了來源於高致病性嗜肺軍團菌（Legionella pneumophila）的新型泛素化酶SidE與ubiquitin和配體的多個複合物的高解析度晶體結構，並結合大量的生化實驗和突變體分析，揭示了SidE同ubiquitin及其配體的新穎互作方式和催化機制。

泛素化修飾調控著真核細胞幾乎所有的生命活動。在與宿主的長期博弈過程中，病原菌進化出了多種方式來幹預宿主的泛素修飾系統，從而達到增強侵染效率和逃避免疫監視的目的。以往報導的泛素化修飾（不論是宿主自身的，或是病原參與的），均是通過經典的E1-E2-E3三酶級聯反應進行催化。

【4】JCI：泛素化修飾讓前列腺癌更容易發生轉移

doi：10.1172/JCI96060

受體酪氨酸激酶是癌症的重要驅動因素。除了基因的異常改變，野生型受體酪氨酸激酶的異常激活也會促進癌症進展。但是受體酪氨酸激酶如何促進前列腺癌，隱藏其中的機制目前仍然不明確。最近來自美國貝勒醫學院的華人科學家Ping Yi等人發現一種泛素化修飾能夠導致受體酪氨酸激酶活性異常促進前列腺癌轉移。

在這項研究中，研究人員發現受體酪氨酸激酶上發生的非降解功能泛素化修飾能夠調節其激酶活性促進受體酪氨酸激酶介導的前列腺癌轉移。TRAF4是一個E3泛素連接酶，在發生轉移的前列腺癌中高水平表達。研究人員發現TRAF4介導的泛素化修飾是調節RTK介導的前列腺癌轉移的重要因素。

【5】Autophagy：新技術幫助科學家們觀察蛋白泛素化過程

doi：10.1080/15548627.2017.1407889

穩態調節指的是細胞進化出複雜的系統，從在外界環境的刺激下維持內在穩定以及生理上的健康與平衡。這些系統對於細胞在壓力狀態下的反應尤其重要。舉例來說，當細胞受到極限溫度、紫外照射等刺激下，如果不能夠保持穩態，就很容易發生病變。

細胞自噬是細胞維持穩態平衡的關鍵過程。自噬過程能夠降解細胞中的有毒成分。舉例來說，自噬作用能夠清除錯誤摺疊的蛋白，這一過程如果無法順利進行，將會導致蛋白的沉積。

根據最近發表在《Autophagy》雜誌上的一篇文章，來自日本的研究者們描述了一種新的方法，該方法能夠揭示自噬作用的分子機制。他們的研究重點在於泛素蛋白，即該過程的關鍵信號分子。

【6】J Immunol：RORγt泛素化抑制Th17活性

doi：10.4049/jimmunol.1600548

CD4細胞分化形成的Th17細胞能夠保護機體抵抗病原體侵染，同樣也參與了多種自體免疫疾病的發生，例如牛皮癬、多發性硬化等等。RORgt是Th17細胞形成的標誌性轉錄因子。在TGF-b以及IL-6的共同刺激下，天然T細胞能夠最終分化形成Th17，IL-23與IL-1則能夠促進這一分化過程。

RORgt的突變會導致小鼠與人類中炎症的免疫缺陷症狀。由於其轉錄因子的特性，此前的研究著重於它在介導Th17分化中的作用，並且發現RORgt能夠直接刺激IL-17基因的表達。然而，對於RORrt的轉錄後調節機制，目前研究的卻不夠充分。由於Th17細胞能夠產生多種細胞因子，包括IL-17A，IL-17F，IL-22以及GM-CSF，從而介導炎症反應，因此，Th17細胞一直被認為是治療自體免疫疾病的潛在靶點。學術界與製藥界的科學家們開發出了用於治療Th-17相關自體免疫疾病的RORgt抑制劑。因此，理解RORgt的轉錄後調控作用不僅僅能夠加深對其調節Th17分化作用的認識，而且還能夠促進新型的治療自體免疫疾病的療法的開發。

【7】Mol Cell：科學家發現不需要E3連接酶的泛素化過程

doi：10.1016/j.molcel.2016.04.022

癌症包含了超過100種不同的疾病，但所有癌症都是由於細胞和基因脫離了正常的分裂過程，在體內按照自身計劃進行複製所導致。遺傳學和分子生物學的發展為研究人員提供導致癌症發生的基因突變或細胞變化信息之外，也提供了一些信息可以用於癌症預防措施和治療方法的開發。

來自美國Moffitt癌症中心的研究人員最近發現了一種調節蛋白活性的新機制，這種叫做SETDB1的組蛋白甲基轉移酶的活性能夠受到該機制調控，該蛋白在多種癌症類型中都存在表達上調的情況。相關研究結果發表在國際學術期刊Molecular Cell上。

【8】Nature：一個頂三個！發現單個酶足以完成泛素化過程！

doi：10.1038/nature17657

在一項新的研究中，來自中國北京大學和美國普渡大學的研究人員鑑定出單個酶能夠做三種酶做的工作，其中這三種酶是控制一種常見的細胞信號轉導過程所必需的，而且這一過程正被人們作為治療靶標進行研究。相關研究結果於2016年4月16日在線發表在Nature期刊上。

論文通信作者、普渡大學生物科學教授和普渡大學炎症、免疫學與傳染病研究所研究員Zhao-Qing Luo說，這個被稱作泛素化的信號轉導過程在諸如免疫反應之類的眾多重要細胞過程中發揮著至關重要的作用，其中泛素化過程經常被病原體劫持以便能夠讓感染在宿主內擴散。

Luo說，「這個信號轉導過程是非常重要的，而且許多公司正在開發藥物來來控制它並用它治療疾病。這一發現顛覆現有的觀點，這是因為我們之前僅僅知道三種分別被命名為E1、E2和E3的酶啟動這一過程。如果一種酶完成同樣的任務，那麼它可能潛在地讓治療目標更加容易實現。然而，還需要開展更多的研究。」

【9】Immunity：去泛素化效應負向調控天然免疫信號

doi：10.1016/j.immuni.2015.09.010

模式識別受體（PRR）是天然免疫中重要的識別元件。它可以識別來自於外來微生物的組成部分（PAMPs）以及自身死亡細胞的組成部分（DAMPs）。模式識別受體包括多種類型：toll樣受體（toll like receptor），這一類受體主要嵌於細胞膜與胞內體中；RIG like receptor，這類受體存在於胞漿中；最近剛發現的胞漿DNA受體，也存在於胞漿中。模式識別受體能夠引發炎症反應，誘導I型幹擾素的釋放，然而，如果這一信號失去控制的話，將會引發更加嚴重的炎症以及自身免疫病。因此，為了保證天然免疫反應能夠有效針對外源微生物，同時避免了自體物質引發的炎症反應，該信號必須受到嚴格的調控。

泛素是一類長達76個胺基酸的短肽，在泛素連接酶的催化作用下，各類蛋白質將被泛素化引發信號的傳遞。根據泛素的數量不同，泛素化的方式可以分為單泛素化（mono-ubquitination）、多泛素化（poly-ubiquitinatin）。泛素的連結方式有多種：多個泛素之間可以通過其內部的7個賴氨酸（K）中的任意一個進行連接，也可以首尾相連（即線性泛素化連接）。其中研究最多的一類是48位的泛素化連接，該形式的泛素化能夠啟動蛋白酶體的降解反應；另外一類是63位的泛素化連接，能夠活化部分蛋白進行信號的傳遞。與此相對應，細胞內還有一系列的去泛素化酶可以用於消除已經被泛素化蛋白上的泛素標籤。去泛素化過程用於調控信號的開閉。

【10】Cell death differ：類泛素化E3連接酶調節小鼠造血功能

doi：10.1038/cdd.2015.51

近日，來自美國的科學家在國際學術期刊cell death＆differentiation在線發表了一項最新研究進展，他們發現ufm1連接系統的E3連接酶RCAD/Ufl1對於調節造血幹細胞功能及小鼠造血發育具有重要調控作用。

Ufm1（ubiquitin－fold modifier1）連接系統是一種新的類泛素修飾系統，與其他的一些類泛素修飾系統具有類似的生化特徵。Ufm1途徑通過特異性的E1（uba5），E2（ufc1），E3三種酶催化介導對靶蛋白對修飾，但關於E3連接酶的研究一直較少。

之前有研究報導稱RCAD/Ufl1具有ufm1 E3連接酶功能，能夠介導對DDRGK1和ASC1的類泛素化修飾（ufmylation），並且RCAD/Ufl1在雌激素受體途徑，未摺疊蛋白應答（UPR）以及神經退行性病變過程中具有重要作用。（生物谷Bioon.com）

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