多篇重要研究成果聚焦癌細胞耐藥研究新進展!

本文中，小編整理了多篇研究成功，共同解讀科學家們在癌細胞耐藥研究領域取得的新成果，與大家一起學習！

圖片來源：CC0 Public Domain

【1】JID：研究揭示BRAF耐受性黑色素瘤惡化機制

doi：10.1016/j.jid.2020.08.012

BRAF-MEK抑制劑的靶向治療是針對無法手術切除或擴散到身體其他部位的晚期黑色素瘤患者的有效治療方法。但是，許多患者對該療法產生抵抗力，這通常會導致進一步的轉移。莫菲特癌症中心的研究人員幫助開發了這種聯合療法，目前正在努力更好地了解導致這種抗藥性的原因，以期希望找到解決方法。

在Journal of Investigative Dermatology上發表的一篇新文章中，Moffitt研究人員確定了促紅細胞生成素產生的肝細胞受體A2（EphA2）是黑色素瘤轉移和BRAF-MEK抑制劑耐藥的驅動因素。EphA2是一種酪氨酸激酶受體，有助於在正常細胞中維持穩定的環境。但是，EphA2在許多癌症中通常過表達，並在其生長中起關鍵作用。它的確切功能取決於信號傳導途徑：經典的和非經典的。經典途徑抑制癌細胞增殖並充當腫瘤抑制劑。非經典途徑具有相反的作用，促進腫瘤存活和轉移。

【2】PNAS：病毒感染如何導致癌症更加耐受？

doi：10.1073/pnas.2004809117

卡波西氏肉瘤皰疹病毒（KSHV）是已知的七種引起人類癌症的病毒之一，是卡波西氏肉瘤的主要病因。卡波西氏肉瘤是一種與免疫抑制有關的疾病，主要與愛滋病有關。這些腫瘤沒有特異性療法，預後可能很差。

現在，由葡萄牙醫學研究所Jo？oLobo Antunes小組負責人Pedro Simas領導的一項新研究發現了病毒蛋白LANA區域是病毒潛伏在人體細胞中並造成持續感染的關鍵。這些發現最近發表在《PNAS》雜誌上，該研究有助於開發KSHV腫瘤的治療方法，因為預期阻斷該LANA區域的功能可消除病毒持久性，從而消除癌細胞。

【3】Sci Adv：揭示癌細胞對藥物產生耐受性的分子機制

doi：10.1126/sciadv.aaz4126

近日，一項刊登在國際雜誌Science Advances上題為「Mre11 exonuclease activity removes the chain-terminating nucleoside analog gemcitabine from the nascent strand during DNA repli」的研究報告中，來自班戈大學等機構的科學家們通過研究深入揭示了宿主機體對癌症藥物產生耐受性的分子機制。

很多癌症藥物會通過抑制DNA的複製來殺滅癌細胞，其中一種藥物就是吉西他濱（Gemcitabine），其能用來治療胰腺癌、膀胱癌和肺癌，吉西他濱能模擬DNA中的基本元件—核苷脫氧胞苷(nucleoside deoxycytidine)，其能競爭不斷整合到癌細胞的DNA中，一旦整合後期就會抑制癌細胞DNA的複製和細胞的分裂。

【4】Nat Commun：細胞壓力或會促進癌細胞對療法產生化療耐受性

doi：10.1038/s41467-020-16747-y

與化療耐藥相關的機制有很多，其中有很多機制目前研究人員並不清楚，近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自維也納大學等機構的科學家們通過研究揭示了細胞壓力促進癌細胞化療耐受的分子機制。

研究者表示，這種所謂的細胞壓力反應在多種疾病發生和機體對化療耐受性上扮演著關鍵角色，細胞壓力反應時一組能促進細胞在壓力狀況下存活的遺傳程序；深入理解細胞壓力反應或能幫助科學家們開發有效克服化療耐受性的新型治療策略，在此背景下，文章中，研究人員利用全面的分析方法深入揭示了未摺疊蛋白反應（UPR，Unfolded Protein Response）發生的分子機制，UPR是一種由未摺疊蛋白質所誘導的細胞壓力反應。

【5】J Med Chem：一種新型策略或有望克服癌細胞對靶向性療法的耐受性

doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01709

近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Medicinal Chemistry上的研究報告中，來自倫敦癌症研究所等機構的科學家們通過研究開發了一種抑制HSP72蛋白的新方法，HSP72對於幫助癌細胞存活並抵禦療法非常重要，相關研究結果有望幫助研究人員發現靶向作用該蛋白的新型癌症藥物。

更重要的是，研究人員還開發了一種檢測技術來測定這種新型增強型方法相比早期手段在阻斷HSP72活性上的有效性到底有多少，結果發現，新方法在阻斷HSP72活性上的有效性是早期手段的100多倍。HSP72，即熱激蛋白72，其對於癌細胞生存至關重要，其主要負責沉默讓癌細胞自我毀滅的指令，目前研究人員很難找到有效抑制HSP72蛋白功能的新型藥物。

圖片來源：Guilherme de Oliveira

【6】Nat Commun：DNA的表觀遺傳學修飾竟會促進乳腺癌對激素療法產生耐受性

doi：10.1038/s41467-019-14098-x

對激素療法產生耐受性的乳腺癌細胞中的DNA常常會發生表觀遺傳學的改變，激素療法是一種治療ER+乳腺癌的有效療法，而ER+乳腺癌在所有診斷的乳腺癌患者中佔到了70%的比例；逆轉這些表觀遺傳學改變或許有望幫助降低乳腺癌患者的復發率。

近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自雪梨加文醫學研究所等機構的科學家們通過研究發現，對激素療法耐受的ER+乳腺癌細胞中DNA的3-D結構或許發生了「重新布線」（rewired），其能夠改變基因的激活和失活。研究者Clark教授表示，這項研究中我們首次揭示了一種關鍵的3-D DNA相互作用，其與乳腺癌是否對激素療法敏感有關，闡明其中的過程或能幫助揭示ER+癌症躲避激素療法的分子機制，並有望幫助開發新型乳腺癌療法。

【7】iScience：揭示與p53相關的癌症化療耐受機制

doi：10.1016/j.isci.2020.100820

在全球，有超過一半以上的癌症病例都與p53基因突變有關，其所產生的蛋白能夠保護DNA免於誘發癌症的改變，當該蛋白變形時，其不僅會失去保護能力，還會產生新的功能，其就會扮演「叛徒」的角色， 通過形成可能對化療產生耐受的蛋白簇，從而促進腫瘤的擴散，目前研究人員並不清楚這種情況發生的機制，以及其是如何產生耐藥性的。

近日，一項刊登在國際雜誌iScience上的研究報告中，來自巴西國家結構生物學和生物成像科學技術研究所的科學家們通過研究在膠質母細胞瘤所衍生的化療耐受性細胞中鑑別出了大量「叛徒」蛋白，同時研究者揭示了這些蛋白如何發生變形來抵禦療法，其能形成比健康個體機體中更大尺寸的團塊，其中一些還具有澱粉樣蛋白的特性（當突變誘發團塊時），這項研究中，研究人員首次在活細胞的細胞核中觀察到了這些變化。

【8】Oncogene：新型藥物組合或能有效抑制黑色素瘤對療法產生耐受性

新聞閱讀：New drug combos may prevent resistance to melanoma treatments

近日，一項刊登在國際雜誌Oncogene上的研究報告中，來自密西根州立大學的科學家們通過研究發現，一種新型藥物組合或能有效抑制黑色素瘤對療法產生耐受性，黑色素瘤是一種致死性的皮膚癌；相關研究結果或能幫助有效治療大約一半產生藥物耐受性的黑色素瘤患者。

據美國癌症協會數據顯示，在所有皮膚癌患者中，黑色素瘤患者大約佔到了1%的比例，但其卻會引發大部分皮膚癌患者的死亡，有超過一半的黑色素瘤患者機體中攜帶有促癌突變，即BRAF基因突變，在這些患者中，癌症開始會對靶向作用BRAF的藥物療法維羅非尼（vemurafenib）產生反應，但很快其就會產生耐藥性，從而促進黑色素瘤擴散。

【9】Cancer Discov：意外發現！免疫治療可以識別並治療化療耐藥腫瘤！

doi：10.1158/2159-8290.CD-19-1485

一項新的重大研究表明，可以通過一種引導免疫系統殺死具有特定耐藥性的突變癌細胞的免疫療法來治療侵襲性癌症。研究發現，耐藥突變可以恢復BRCA1或BRCA2基因的活性，從而避免藥物治療的影響，這可能會使腫瘤容易受到免疫治療的影響。

科學家們研究了那些通過修復BRCA基因來避開鉑化療和PARP抑制劑的癌症，發現這些基因的新版本與健康細胞中的相同基因略有不同。他們相信，這些基因的差異大到足以訓練人體的免疫系統識別和殺死修復BRCA基因的癌細胞--這為治療對現有藥物有耐藥性的癌症開闢了一種令人興奮的新方法。倫敦癌症研究所的科學家彙編了一個資料庫，其中包括300多個報告的突變案例，這些突變改變了BRCA基因的活性，從而對PARP抑制劑產生耐藥性。

【10】EMBO Mol Med：揭示癌症如何學會對化療耐藥！

doi：10.15252/emmm.201911177

根據一項對從人體採集、然後在實驗室中培養的細胞進行的研究，化療可以使卵巢癌細胞對進一步治療產生耐藥性，但阻斷特定的細胞通路可能會使它們再次變得敏感。大多數晚期癌症，包括卵巢癌，最終會對治療產生抗藥性。卡羅林斯卡學院(Karolinska Institute)的Kaisa Lehti和她的同事用兩種鉑類化療藥物中的一種治療卵巢癌細胞：順鉑或卡鉑。他們發現，這些藥物激活了一種細胞通路，使腫瘤細胞對治療產生抗藥性。

這種途徑是通過在一種叫做EphA2的蛋白質上添加一個磷酸基來調節的。阻斷這種化學修飾降低了卵巢癌細胞的生存能力。此外，結合化療和一種叫做RSK的蛋白質抑制劑，可以導致培養基中以及小鼠身上的癌細胞自毀，這種抑制劑在EphA2的通路中起作用。（生物谷Bioon.com）

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