一文匯總:長鏈非編碼RNA在惡性腫瘤化療耐藥中作用機制的研究進展
2019-08-26 來源:醫脈通
作者:仇永樂 王文晶 河北醫科大學第四醫院 口腔科
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LncRNA是mRNA類轉錄體,長度在200nt-100kb之間,缺乏編碼蛋白功能。5』端形成甲基鳥嘌呤核苷帽子結構,3』端形成多聚腺苷酸polyA尾巴,而且可以被拼接。隨著基因組新技術興起,大量的lncRNAs被發現和報導。LncRNA能夠在多個途徑上對編碼蛋白質的基因加以調控,所以,lncRNA參與了多種生物學過程,如遺傳,發育,分化等等,尤其調控著惡性腫瘤的發病、轉移以及復發,甚至參與了腫瘤的耐藥。
惡性腫瘤的化療耐藥
癌細胞的化療耐藥包括先天性化療耐藥和後天性化療耐藥。其中,先天性化療耐藥是指癌細胞在接觸化療藥物之前已經具有的耐藥性;後天性化療耐藥是指癌細胞在與化療藥物反覆接觸後產生的對藥物的抵抗性和耐受性。此外,癌細胞的耐藥譜分為原藥耐藥譜和多藥耐藥譜。原藥耐藥譜指癌細胞只對開始接觸的原藥不敏感,對其他藥物仍然敏感有效;多藥耐藥譜是指癌細胞除了對開始接觸藥物不敏感外,對其他未接觸的、功能和結構不同的藥物均產生耐藥。此時,若採用簡單的更替化療藥物,或者聯合化療用藥效果均不理想,同時還累積了化療藥物不良反應。
LncRNA在惡性腫瘤化療耐藥作用中的機制
合理而有效解決惡性腫瘤細胞的化療耐藥是目前腫瘤治療的難題。腫瘤研究者發現,腫瘤耐藥機制複雜,涉及多方面因素,如破壞藥物體內運輸、DNA傷修復、規避細胞凋亡等,但這些發現仍然不能有效解決臨床惡性腫瘤細胞耐藥問題,必須從新的角度深入探索,闡明腫瘤耐藥的機制。LncRNA的多種生物學功能和特點使其為研究惡性腫瘤的生物學行為,揭示惡性腫瘤化療耐藥機制提供新的思路和方法。
食管癌、胃癌
多藥耐藥是導致食管癌、胃癌等惡性腫瘤治療失敗的首要原因。研究表明[1],lncRNA TUG 1在順鉑耐藥的食管癌組織和細胞中表達上調,沉默lncRNA TUG 1表達水平增強了食管癌ECA 109/DDP和EC 9706/DDP細胞對順鉑的敏感性。此外,lncRNA TUG1基因沉默可通過抑制PDCD4啟動子區EZH2的形成,增強PDCD4的啟動子活性。PDCD4在多種癌症中被認為抑癌基因,可提高癌細胞對化療藥物如多西紫杉醇和順鉑的敏感性。尤其是PDCD4的過度表達誘導了食管癌細胞凋亡,增強了對順鉑的敏感性。胃癌中,Zhou等[2]研究表明,lncRNA PVT-1在順鉑耐藥胃癌BGC823/DDP和SGC7901/DDP細胞中高度表達,lncRNA PVT-1過度表達具有抗凋亡活性,且在順鉑耐藥性胃癌細胞中改善MDR相關基因,如MDR1、mTOR的表達。
腸癌
結直腸癌是世界第三大惡性腫瘤,在Han等[68]實驗中,研究者發現lncRNA CRNDE在大腸癌組織中的表達水平明顯升高,並且miR-181-5p是lncRNA CRNDE的抑制靶點。LncRNA CRNDE基因敲除和miR-181-5p過表達均導致腫瘤細胞增殖抑制和化療耐藥性降低。值得注意的是,lncRNA CRNDE基因敲除誘導的細胞增殖抑制、耐藥降低和Wnt/β-catenin信號通路的抑制,都需要miR-181-5p的表達上升,推測lncRNA CRNDE可能通過調節miR-181-5p的表達水平和Wnt/β-catenin信號通路的活性,調節大腸癌的化療耐藥性。
乳腺癌
乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤,阿黴素、紫杉醇等藥物在乳腺癌的化療中起到了十分重要的作用,但乳腺癌治療仍受到多藥耐藥的阻礙。lncRNA UCA1涉及多種耐藥機制,Li等[4]學者研究報導,lncRNA UCA1在使用了他莫昔芬後的ER陽性乳腺癌患者中高表達,在MCF-7細胞中發現其可與miR-18a直接作用,降低lncRNA UCA1的表達水平。同時,miR-18a抑制HIF1α表達,HIF1α調控lncRNA UCA1表達。當lncRNA UCA1表達上調時,致使miR-18a表達下調,HIF1α表達上調,促進lncRNA UCA1表達進一步上調,形成反饋迴路,促使耐藥發生和發展。
卵巢癌
此外,研究數據顯示[5],在卵巢癌治療常用的藥物中,順鉑比阿黴素和紫杉醇引起更高的lncRNA PANDAR表達水平。與順鉑敏感的卵巢癌組織和細胞相比,lncRNA PANDAR在順鉑耐藥卵巢癌組織和細胞中的表達更高,這種表達模式依賴於野生型p53(wt-p53),而不是突變型p53(mt-p53)。在體外和體內,lncRNA PANDAR的過表達提高了腫瘤細胞存活率和對順鉑的藥物抵抗,而lncRNA PANDAR的沉默導致腫瘤的生長抑制。另一方面,在復發性卵巢癌患者中,耐藥性與lncRNA PANDAR的表達呈正相關。LncRNA PVT 1是一種對宮頸癌化療敏感性有調節作用的癌基因,HPV16E7基因敲除可明顯抑制lncRNA PVT 1的表達,恢復miR-195的表達。另外,lncRNA PVT 1與miR-195具有競爭性結合,miR-195過表達可抑制腫瘤細胞中lncRNA PVT 1的表達。而lncRNA PVT 1和miR-195均能抑制紫杉醇誘導的上皮間充質轉換,並使宮頸癌細胞對紫杉醇化療敏感[6]。
展望
目前,儘管部分lncRNA在一些重大疾病發病過程中的作用已經被發現和詳細報導,但是更多的lncRNA有待我們進一步的發掘。新技術的開發和應用必將為lncRNA的研究開闢新的天地。而且,隨著對lncRNA及其基因多態性認識和研究的不斷深入,必將為惡性腫瘤的研究指明新的方向。與此同時,科研工作者和醫務工作者應該理論聯繫臨床,注重從基礎到臨床的轉化,對lncRNA與惡性腫瘤的關係有更全面的認知,最終將lncRNA作為一類新型腫瘤分子標記物或治療靶點,為臨床上惡性腫瘤的診斷和治療指明新的方向。
參考文獻:
1. Xu CH, Guo YM, Liu HY,et al. TUG1 confers cisplatin resistance in esophageal squamous cell carcinoma by epigenetically suppressing PDCD4 expression via EZH2[J]. Cell Biosci, 2018, 8:61.
2. Zhou DD, Liu XF, Lu CW, et al. Long non-coding RNA PVT1: Emerging biomarker in digestive system cancer[J]. Cell Prolif, 2017, 50(6).
3. Han P, Li JW, Zhang BM, et al. The lncRNA CRNDE promotes colorectal cancer cell proliferation and chemoresistance via miR-181a-5p-mediated regulation of Wnt/β-catenin signaling[J]. Mol Cancer, 2017, 16(1):9.
4. Li X, Wu Y, Liu A, et al. Long non-coding RNA UCA1 enhances tamo- xifen resistance in breast cancer cells through a miR-18a- HIF1αfeedback regulatory loop[J]. Tumour Biol, 2016, 37(11):14733-14743.
5. Wang H, Fang L, Jiang J, et al. The cisplatin-induced lncRNA PANDAR dictates the chemoresistance of ovarian cancer via regulating SFRS2- mediated p53 phosphorylation[J]. Cell Death Dis, 2018, 9(11):1103.
6. Shen CJ, Cheng YM, Wang CL. LncRNA PVT1 epigenetically silences miR-195 and modulates EMT and chemoresistance in cervical cancer cells[J]. J Drug Target, 2017, 25(7):637-644.
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