胃癌多藥耐藥研究進展

人類基因組DNA有75%的序列轉錄為RNA，其中僅2%的基因組編碼蛋白質，而98%的轉錄產物是非編碼RNA。大於200個核苷酸的非編碼RNA被稱為長鏈非編碼RNA（lncRNA）。lncRNA已經成為生物科學領域研究的焦點，最新研究顯示lncRNA在乳腺癌、胃癌和肺癌等多種惡性腫瘤的耐藥性中起重要作用。lncRNA引起的多靶點、多通路失調導致化學耐藥的發生。

miRNA是一類小的非編碼RNA，發揮轉錄後調節器的作用，通過誘導mRNA降解或抑制翻譯來抑制基因表達。一系列的研究發現miRNA失調參與胃癌多藥耐藥的多個途徑。在胃癌中，miR-15、miR-16、miR-181b和miR-497下調，並且靶向bcl-2。它們的下調與bcl-2蛋白下調相關，導致長春新鹼和順鉑引起的細胞凋亡能力下降。miR-508-5p可通過靶向ABCB1和ZNRD1調節胃癌MDR，miR-23b-3p可通過靶向ATG12和HMGB2調節胃癌MDR。

許多證據表明，lncRNA表達在癌症中廣泛改變，並且通過滅活腫瘤抑制劑或激活癌基因參與腫瘤發生的多個方面。例如，通過用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）處理來降低lncRNA MALAT1的表達，表明MALAT1表達的表觀遺傳調節主要通過DNA甲基化。幾種lncRNA，如HOTAIR、SPRY4-IT1、BANCR和PVT1的表達模式在人類非小細胞肺癌（NSCLC）和胃癌中有所改變。其中，PVT1在NSCLC組織和細胞中顯著上調，並且增加的PVT1表達通過與zeste 2多梳蛋白抑制複合物2亞基（EZH2）的增強子結合而促進NSCLC細胞增殖，並通過表觀遺傳阻遏腫瘤抑制基因LATS2的轉錄抑制細胞凋亡。此外，lncRNA HOTAIR在胃癌中過表達，並且通過作為一種ceRNA發揮作用來上調miR-331-3p或通過結合PRC2而使miR34a表觀遺傳沉默來促進細胞增殖和轉移。用PVT-1 siRNA轉染BGC823/順鉑和SGC7901/順鉑細胞可以克服這兩種順鉑耐藥細胞系的抗性，而PVT1的過表達在暴露於順鉑的BGC823和SGC7901細胞中表現出抗細胞凋亡活性。Zhang等報導PVT-1在順鉑耐藥患者和BGC823/順鉑和SGC7901/順鉑細胞的胃癌組織中高度表達。此外，qRT-PCR和Western blot分析顯示，MDR1、MRP、mTOR和HIF-1α的表達在PVT1上調時增加。這些研究結果表明，lncRNA PVT1可能在胃癌MDR的發展中發揮關鍵作用。