晚期胃癌患者使用了這款新藥,51%出現了明顯緩解,胃癌治療現狀將改變

核心提要

1. 1. 臨床試驗中，新藥DS-8201使51%的胃癌患者出現客觀緩解，腫瘤明顯縮小，且降低41%死亡風險，延長中位總生存，或將成為特效藥    

2. 2.  中國每年近50萬人死於胃癌，佔全球總數一半以上，DS-8201將改變中國胃癌病人治療現狀    

3. 3.  DS-8201對HER2陽性的肺癌、結腸癌療效同樣「驚人」    

4. 4.  預計FDA將批准DS-8201，成為治療胃癌的新藥   在剛剛結束的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，阿斯利康/第一三共發布了幾項有關一個抗癌新藥DS-8201的臨床試驗結果，其中胃癌的臨床研究特別值得重視，這款抗體藥物除了在乳腺癌、肺癌治療上有壓倒性優勢之外，又在胃癌治療上以51%客觀緩解率，以及降低了41%的死亡風險，成為胃癌治療方面的一匹黑馬。 預計FDA將根據這份結果，批准DS-8201為胃癌的治療新藥。  

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胃癌臨床試驗說了啥， 51%的有效率，意味著什麼？ 胃癌的這個臨床試驗，是一個開放標籤、隨機分組的2期臨床試驗，測試的是一個叫做DS-8201（Enhertu）的新藥。總共有187名HER2陽性患者，這些晚期患者之前都接受過一線以上的治療，在治療後出現了復發或者病情進展的狀況，如今按照2:1的比例入組DS-8201組和化療組，分別接受兩種不同的治療。臨床試驗的主要終點為客觀緩解率的改善，次要終點為總生存、緩解時間無進展生存、安全性等等。   作為主要終點指標的客觀緩解率，DS-8201組達到了51%，說明有一半的患者，在治療後都出現了客觀緩解的狀況，腫瘤有了明顯的縮小。相比之下，化療對照組客觀緩解率只有14%。化療組患者沒有人出現完全緩解，但是在DS-8201治療組，有11%的人為完全緩解，即腫瘤完全消失。總生存是癌症治療的金標準，該臨床試驗比較低調，沒有將總生存作為主要終點指標，但是實際結果應該是大大超出預期，在總生存也看到了DS-8201的優勢：治療組中位總生存為12.5個月，對照化療組為8.4個月，與化療相比，DS-8201將患者的死亡風險降低了41%！

      

總生存曲線（來自文獻［1］）   

從治療的效果來看，DS-8201比化療的效果更好。 從安全性來看，DS-8201的副作用也要大一些 ，主要表現在對中性粒細胞、血小板、白細胞等細胞的副作用。這份研究的結果，也同時發表在了《新英格蘭醫學雜誌》上[1]。

中國近50萬人死於胃癌，超全球胃癌死亡數一半以上 DS-8201將改變胃癌治療無新藥可用現狀，全世界的胃癌病例，主要出現在東亞。 在歐美國家中，雖然100年前，胃癌是最常見的癌症，但如今已成為比較少見的種類。 而胃癌的死亡，又主要發生在中國。每年中國有近50萬人死於胃癌，佔一半左右的全球胃癌死亡數[2,3]。 而每五個晚期胃癌者，就有一個為HER2陽性。 之前，對於這些患者，抗HER2抗體藥物曲妥珠單抗聯合化療，已經成為一線治療藥物。在靶向治療乳腺癌中，曲妥珠單抗大放異彩，但是對於胃癌，療效卻很有限。與化療相比，赫賽汀單抗聯合化療只是把中位總生存從11.1個月提高到了13.8個月，而患者一旦對赫賽汀耐藥，就沒有一個標準的治療方案，只能輪流使用各種療效有限的化療。 DS-8201是新一代抗體藥物偶聯物（ADC），直接將一個化療藥物（拓撲異構酶1抑制劑deruxtecan）掛到抗HER2的抗體曲妥珠單抗上。 因為有了這個外掛，抗體可以將有細胞毒性的化療藥物直接快遞到癌細胞體內，讓抗癌效果大增。DS-8201已經於去年年底獲得FDA加速/有條件批准，用於治療已使用過≥2種抗HER2藥物治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者。DS-8201的正式藥品名是Enhertu，發音是「摁HER2」。摁是一個動詞，中文裡是用手按或壓的意思，有「把HER2用力按在地上摩擦」之意。目前在ASCO上公布結果的DS-8201臨床研究，雖然只是一個2期臨床，但是其意義不言而喻。目前這個胃癌的臨床研究在亞洲進行，主要是日韓的患者，由於胃癌在歐美已經是稀有癌症，無法開展大規模的治療性臨床試驗，所以FDA非常有可能根據目前的結果，直接將DS-8201批准為胃癌藥物，讓HER2陽性的晚期患者在二線以上使用。

DS-8201對HER2陽性的肺癌、 結直腸癌治療結果都有「驚人之舉「剛剛結束的2020年ASCO大會，還分別報導了DS-8201在肺癌、結直腸癌的臨床研究進展。 部分非小細胞肺癌（NSCLC）的患者，攜帶有HER2突變。對已經接受過一種或多種系統治療，但出現疾病進展的這類患者，DS-8201的II期臨床試驗（DESTINY-Lung01）結果表明，患者接受DS-8201單藥治療後可以達到61.9％的客觀緩解率（ ORR），中位無進展生存期（PFS）為14.0個月。

    

不管對於男性還是女性，肺癌都名列癌症死亡率之首，約佔全球所有癌症死亡的五分之一。80-85％的肺癌為非小細胞肺癌，HER2突變約佔非小細胞肺癌的2%～4%，目前尚無正式批准用於治療HER2突變型非小細胞肺癌的藥物。在另外一項晚期結直腸癌的臨床試驗中（DESTINY-CRC01），DS-8201也顯示出了很不錯的結果。這是一項II期、開放標籤、多中心的臨床研究，患者為HER2陽性/RAS野生型的轉移性結直腸癌，進行的是後線（≥3線）治療。在HER高表達的患者中（HER2 IHC 3+或IHC 2+/FISH+)，DS-8201治療後的客觀緩解率為45.3%，中位PFS為6.9個月，其中有一名患者出現了完全緩解。在該研究中，患者之前即便是使用過其他的HER2靶向治療，仍然不影響獲益於DS-8201治療，ORR仍有43.8%。但是，如果是HER2低表達或者不表達，患者在接受DS-8201治療後，都沒有任何治療效果，沒有一例出現客觀緩解。在治療過程中，有5名患者出現了間質性肺病（ILD），其中有2名患者因此死亡，所以安全性問題也值得重視。 從這些臨床研究結果來看，DS-8201妥妥地將成為下一個重磅的HER2靶向治療武器。 除了已經獲得批准的乳腺癌，胃癌也將是DS-8201的一個重要適應症。相對來說，肺癌和結腸癌的適用患者較少，但是畢竟也有了一線希望。 當然，作為一個外掛了化療藥物的抗體，也需要對DS-8201的安全性有所準備，患者需要在治療中及時注意到相關的副作用，避免不良事件發生。     

參考文獻： 1.Shitara, K., et al., Trastuzumab Deruxtecan in Previously TreatedHER2-Positive Gastric Cancer. New England Journal of Medicine, 2020. 

2.Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CACancer J Clin, 2016. 66(2): p.115-32. 

3.Feng, R.-M., et al.,Current cancer situation in China: goodor bad news from the 2018 Global Cancer Statistics? CancerCommunications, 2019. 39(1): p. 22.