本文中，小編對近年來科學家們在腫瘤微環境研究領域取得的新成果進行整理，分享給大家！
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【1】Cell Rep：靶向腫瘤微環境有助於抑制癌症
doi：10.1016/j.celrep.2020.01.011
人類免疫系統調節並控制了識別微生物感染以及外界異物的入侵。這種天然的免疫反應依賴於重要的新陳代謝和細胞過程，從而達到抵抗感染和其他疾病的目的。然而，免疫系統的相關反應也參與了全身性疾病和癌症的發展。因此，進一步了解免疫系統細胞反應中涉及的基本生化過程至關重要，並且有助於開發針對系統性疾病和癌症的新療法。
免疫系統的複雜性包括其含有不同的細胞類型。其中，巨噬細胞有兩種類型：M1和M2型，它們參與了炎症防禦機制（M1），也參與了癒合過程（M2）。M2型巨噬細胞還與癌細胞結合併促進其生長（腫瘤相關巨噬細胞，TAM）。這項新研究中，研究人員發現了一種新型的「生化開關」，涉及M2巨噬細胞的極化和增殖。這個生化檢查點從糖酵解途徑分支出來，為快速細胞增殖和分化提供原材料。如果該途徑被抑制，則M2極化和增殖會受到抑制。這一現象對理解TAM和治療癌症有著直接的影響。
【2】Science子刊：揭示GCN2抑制腫瘤微環境中的抗腫瘤免疫反應
doi：10.1126/sciimmunol.aax8189
腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和髓樣抑制細胞（MDSC）抑制腫瘤微環境中的T細胞功能。蛋白GCN2（general control nonderepressible 2）是一種環境傳感蛋白，可根據營養供應情況控制轉錄和翻譯。雖然GCN2是免疫腫瘤學中的一種潛在的治療靶點，但是它在塑造腫瘤免疫反應中的作用尚不清楚。在一項新的研究中，來自加拿大、美國、巴西和義大利的研究人員通過使用質譜流式細胞技術（mass cytometry）、轉錄組學和轉錄因子結合分析來確定GCN2對黑色素瘤中的髓樣抑制細胞表型和免疫反應的功能性影響，相關研究結果近期發表在Science Immunology期刊上。
研究者發現，髓樣抑制細胞中的GCN2缺失促進腫瘤相關巨噬細胞和髓樣抑制細胞的表型轉變，從而促進了抗腫瘤免疫反應；飛行時間質譜流式細胞技術（time-of-flight mass cytometry， CyTOF）和單細胞RNA測序表明這是由於腫瘤微環境的變化：巨噬細胞和髓樣抑制細胞的促炎性活化的增加和腫瘤內CD8+ T細胞中的幹擾素-γ表達。
【3】Cancer Res：揭秘癌基因改變腫瘤微環境促進腫瘤進展的關鍵角色
doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-3604
腫瘤微環境（TME，tumor microenvironment）是液體、免疫細胞及包裹腫瘤的血管所組成的混合體，腫瘤細胞與TME之間的相互作用能夠幫助決定腫瘤的進展和命運；因此，理解TME的組成和功能對於有效抑制癌症進展至關重要，儘管多種遺傳突變會增加癌症的發病率，但研究人員並不清楚TME對癌症發病的影響，近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Research上的研究報告中，來自日本金澤大學的科學家們通過研究報導了抗癌基因RB所扮演的關鍵角色。
視網膜母細胞瘤基因（RB，Retinoblastoma gene）是一種腫瘤抑制基因，其突變後會促進腫瘤生長；文章中，研究人員首先在患肉瘤的小鼠機體中失活RB，隨後觀察其對腫瘤生長的效應，結果表明，這些小鼠機體中的腫瘤的確增大了。當研究人員對TME進行分析後發現，新生血管的存在會滋養癌細胞，同時研究者還在TME中發現了新招募的免疫抑制性細胞，這些細胞能夠克服機體的天然防禦系統，同時RB基因的失活還會幫助TME促進癌症進展。
【4】Lasers Surg Med：低劑量光動力學療法可以調控腫瘤微環境
doi：10.1002/lsm.23069
一項新的研究揭示了低劑量光動力療法影響血管微結構的機制。通過體外共培養周細胞和內皮細胞，研究人員發現低劑量光動力療法通過Rho、肌球蛋白輕鏈和局灶性粘附激酶磷酸化(MLC‐P， FAK‐P)來激活周細胞。這導致細胞骨架重構，導致周細胞更有效地收縮三維膠原凝膠。
在發現這些體外現象之後，研究人員在兩個體內惡性胸膜間皮瘤模型中證實了他們的發現。他們發現，低劑量光動力療法可引起周細胞的MLC-P，這與內皮細胞的周細胞覆蓋率增加有關。血管結構的這種變化與腫瘤間質液壓力的降低和腫瘤中大分子分布的增強有關。
【5】PLoS Pathog：引起卡波西肉瘤的病毒會劫持外泌體調控腫瘤微環境
doi：10.1371/journal.ppat.1007596
一項由北卡羅萊納大學（University of North Carolina，UNC）萊恩伯格綜合癌症研究中心的研究人員完成的最新研究表明一種和癌症相關的病毒可以劫持宿主的細胞包裹，從而促進腫瘤周圍環境的改變。這項研究於近日發表在《PLOS Pathogens》上，該研究表明卡波西肉瘤相關的皰疹病毒能夠霸佔宿主細胞用於輸送物質到周圍環境的包裹系統。這些包裹叫做細胞外囊泡（或者外泌體），其中包含的物質可以引起周圍細胞發送信號的方式、移動方式以及其他效應的改變。
研究者表示，我們的研究表明卡波西肉瘤相關的皰疹病毒使用外泌體對腫瘤周圍的環境進行了重塑；這種病毒可以在不感染細胞的情況下完成這個過程。相反的是，腫瘤環境周圍的細胞會被這些病毒修飾後的外泌體攻擊。這導致信號傳遞被激活、細胞因子釋放以及細胞基因表達譜的重置。卡波西肉瘤是一種癌細胞位於血管或者淋巴管壁的癌症，由卡波西肉瘤相關的皰疹病毒感染導致；最常見的卡波西肉瘤發生在感染了HIV或者免疫系統功能被削弱的人體內，感染KSHV還會引起其他癌症，包括原發性積液淋巴瘤，這是一種生成抗體的B細胞瘤。
圖片來源：Advanced Materials
【6】Adv Mat：科學家開發腫瘤微環境響應納米前藥遞送系統克服腫瘤免疫抑制
doi：10.1002/adma.201805888
據報導化學免疫療法可以通過刺激產生免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）來激活產生強烈的T細胞抗癌免疫反應，基於此目前已經有數個相關的臨床試驗正在進行中；但是現在的化學免疫療法僅應用於一小部分病人，主要原因是藥物遞送效率低以及腫瘤微環境的免疫抑制效應。為了解決這個些問題，近日來自中科院上海藥物研究所等機構的研究人員開發了一種腫瘤微環境激活的前藥系統利用ICD進行腫瘤的化學免疫治療，相關研究成果於近日發表在Advanced Materials雜誌上。
這個前藥系統將奧沙利鉑前藥和聚乙二醇化的光敏劑整合在一起，展現出了針對腫瘤酸性和酶微環境相應的腫瘤特異性的富集、活化和深度滲透等特點。研究人員發現共遞送奧沙利鉑前藥和光敏劑和以促使腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡。而這種前藥系統與抑制CD47的抗體聯合使用可以進一步增強樹突狀細胞的成熟，促進樹突狀細胞呈遞抗原，最終增強抗腫瘤免疫反應。
【7】Cell：令人吃驚！成功的免疫檢查點療法廣泛地重塑腫瘤微環境
doi：10.1016/j.cell.2018.09.030
如今，免疫檢查點療法徹底改變了臨床治療轉移性黑色素瘤患者的方式，而且自2011年首次被批准以來，它們給那些預後非常差（平均生存期低於一年）的和具有很少治療方法的患者帶來了新的希望。即便黑色素瘤對免疫檢查點抑制具有較高的反應率：大約40％的患者對PD-1免疫檢查點療法作出反應，但是大多數患者要麼沒有作出反應，要麼在治療後會復發。
之前針對腫瘤對PD-1或其他免疫檢查點抑制劑作出反應的研究主要集中在腫瘤相關因子，包括腫瘤中的突變數量、PD-L1（一種與受體PD-1結合的配體）水平、CD8 T細胞豐度和炎性基因表達。在治療開始前或治療後不久，檢測這些腫瘤相關因子，但是它們具有有限的預測患者治療結果的能力。在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫學院的研究人員通過對利用免疫檢查點療法成功治療的荷瘤小鼠進行高維分析，發現免疫檢查點療法誘導腫瘤內部的骨髓細胞和淋巴細胞發生變化，腫瘤相關的單核細胞/巨噬細胞表現出複雜的細胞因子驅動的表型，此外，不同的細胞因子作用於腫瘤浸潤性的單核細胞，從而驅動巨噬細胞極化，即成熟的巨噬細胞在各種因素誘導下表現出表型和功能分化，相關研究結果發表在Cell期刊上。
【8】Nature：細胞微環境能夠影響所產生的肝癌類型
doi：10.1038/s41586-018-0519-y
肝癌是全球癌症死亡的第二大原因。兩種形式的原發性肝癌覆蓋了大多數肝癌病例：大約10％～20％的患者在肝臟內產生膽管癌，即肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocellular carcinoma， ICC），大約80％～90％的肝癌病例是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）。特別是近年來，患有高侵襲性ICC的患者數量明顯增加，儘管這兩種類型的肝癌在風險因素方面存在著重疊。
在一項新的研究中，來自德國等國的研究人員完美地證實垂死的肝細胞周圍的細胞環境決定著腫瘤細胞所採取的路徑，相關研究結果發表在Nature期刊上。雖然早期檢測和治療方面的進展導致許多其他類型癌症的死亡率降低，但是肝癌患者的死亡率卻急劇上升。特別是在西方國家越來越常見的脂肪肝如今導致許多患者具有慢性預損傷的肝臟（chronically pre-damaged liver），這是肝癌的一種風險因素。引人注目的是，具有相同易感性或肝臟損傷風險因素的患者患上ICC或HCC。
【9】Adv Sci：科學家創建新型配位響應型磁共振成像策略，實現腫瘤微環境標誌物的探測
doi：10.1002/advs.201800021
腫瘤微環境與腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移等密切相關。因此，腫瘤微環境的研究目前成為腫瘤研究的一個重要研究方向，近年來吸引了來自不同學科背景的大量優秀研究人員關注。腫瘤微環境調控以及標誌物探測有助於提高腫瘤治療效率以及診斷精度，特別是採用非侵入成像手段實現活體層面上腫瘤標誌物的探測有望為良惡性判斷、腫瘤的分級提供重要的理論依據。但由於缺少有效的成像策略，這一方面的研究目前仍是一個難點。
近日，來自同濟大學附屬第十人民醫院等機構的研究人員通過研究創建了一種配位響應縱向弛豫調節策略，使得利用非侵入的MRI作為一種通用的傳感方法探測腫瘤微環境特異性標誌物稱為可能，相關研究發表在Advanced Science雜誌上；利用基於Mn2+"供體"和Mn2+"受體"之間發生的依賴於協調的縱向弛豫調整（CLRT）原理，設計了MON-FA-Mn和HMSN-NH2-Mn兩個量身定製的模型系統，成功地用於惡性腫瘤生物靶標的特異性檢測。
【10】APL Bioengine：電離輻射或能軟化腫瘤細胞微環境 有望成功治療多種類型癌症
doi：10.1063/1.5018327
近乎一半的癌症患者都接受過放射療法來抑制惡性癌細胞的生長，但很少有人知道電離輻射到底是如何影響細胞外基質（ECM）的，細胞外基質是圍繞在細胞周圍的蛋白質和其它生物分子的混合物，其在細胞的形狀、運動及信號傳輸功能上扮演著關鍵的角色，近日一項刊登在國際雜誌APL Bioengineering上的研究報告中，來自範德堡大學的研究人員通過研究闡明了電離輻射改變腫瘤微環境中機械特性的分子機制。
研究者表示，電離輻射能降低腫瘤細胞外基質及膠原纖維混合物的硬度，這就提示，科學家們或能利用電離輻射來開發具有特殊性質的基質，從而使得放射療法在幹擾癌細胞DNA的同時還會給患者帶來其它有益效應。研究者Cynthia Reinhart-King說道，我們都想知道腫瘤細胞周圍組織的放療效應是如何產生的，尤其是放療如何改變腫瘤細胞基質的硬度，在腫瘤生長期間組織硬度的改變非常明顯。（生物谷Bioon.com）
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