解讀近期腫瘤抑制子p53重要研究成果!

本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同解讀科學家們對腫瘤抑制子p53的重要研究成果，與大家一起學習！

圖片來源：©Alberto Inga, UniTrento

【1】Cell Rep：揭秘腫瘤抑制子p53誘發癌細胞死亡的新型分子機制

doi：10.1016/j.celrep.2020.03.011

癌細胞和p53之間一直存在一種持續的戰鬥，p53被稱為「基因組的守護者」，近日，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自義大利特倫託大學等機構的科學家們通過研究鑑別出了影響其之間鬥爭結果的多種因子，相關研究或有望改善癌症療法的治療效率。

文章中，研究人員深入分析了兩種癌症治療場景，在第一種場景中，癌細胞會停止增殖，而在另一種場景中，癌細胞的死亡率會增加，兩種結局都會受到p53蛋白的調節，基於本文研究發現，即研究者發現了一種名為DHX30的特殊蛋白因子，其能幫助確定p53是否會誘發癌細胞死亡，此外研究者重點對一種類似於開關的新型分子機制進行了相關研究。

【2】Nature：揭示p53缺乏促進頭頸癌招募神經元促進癌症生長和進展機制

doi：10.1038/s41586-020-1996-3

在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員報導，缺乏一種重要的腫瘤抑制基因允許頭頸癌發送信號到附近的神經，改變它們的功能並招募它們到腫瘤中，在那裡，它們促進癌症生長和進展。通過破解啟動神經元侵襲腫瘤（一種已知的患者預後不良的標誌物）的機制，他們發現了可能阻止這一過程的途徑，包括使用通常用於治療血壓和心律不齊的藥物，相關研究結果發表在Nature期刊上。

研究者表示，大量研究表明，腫瘤中有很多神經的患者的病情越來越差，復發率更高，生存期更短。在外科切除的腫瘤中發現的神經末梢不容易被表徵或追蹤到它們的來源，因此這是一個被忽視的領域，一個被忽視的癌症特徵。當外科醫生切除頭頸癌並發現高度的神經侵襲時，有時進行術後放療是有效的。但是我們真地還不了解腫瘤是生長在神經中還是神經生長在腫瘤中，以及什麼信號推動了這些相互作用。」

【3】iScience：揭示與p53相關的癌症化療耐受機制

doi：10.1016/j.isci.2020.100820

在全球，有超過一半以上的癌症病例都與p53基因突變有關，其所產生的蛋白能夠保護DNA免於誘發癌症的改變，當該蛋白變形時，其不僅會失去保護能力，還會產生新的功能，其就會扮演「叛徒」的角色， 通過形成可能對化療產生耐受的蛋白簇，從而促進腫瘤的擴散，目前研究人員並不清楚這種情況發生的機制，以及其是如何產生耐藥性的。近日，一項刊登在國際雜誌iScience上的研究報告中，來自巴西國家結構生物學和生物成像科學技術研究所的科學家們通過研究在膠質母細胞瘤所衍生的化療耐受性細胞中鑑別出了大量「叛徒」蛋白，同時研究者揭示了這些蛋白如何發生變形來抵禦療法，其能形成比健康個體機體中更大尺寸的團塊，其中一些還具有澱粉樣蛋白的特性（當突變誘發團塊時），這項研究中，研究人員首次在活細胞的細胞核中觀察到了這些變化。

活細胞的使用對該領域的研究至關重要，文章中，研究人員在活細胞中鑑別出了小型的低聚體分子（oligomers），即比健康p53版本稍大一些的結構，其會促進p53的聚集，而且更接近於人類機體中發生的狀況。研究人員對p53特異性突變（M2371）進行研究，這非常重要，因為未發生突變的原始蛋白和其它突變並不能介導相同的藥物耐受性。

【4】Science子刊：利用合成mRNA納米顆粒恢復p53，可讓缺乏p53的癌症對mTOR抑制劑敏感

doi：10.1126/scitranslmed.aaw1565

在一項新的研究中，利用納米技術的進步，來自美國布萊根婦女醫院、中國浙江大學和杭州師範大學等研究機構的研究人員發現恢復p53不僅會延遲缺乏p53的肝癌細胞和肺癌細胞的生長，而且還可能讓腫瘤對稱為mTOR抑制劑的癌症藥物變得更敏感，相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上。

在臨床前實驗中，這些研究人員使用合成的mRNA納米顆粒恢復了p53，使得肺癌細胞和肝癌細胞對現有的癌症藥物敏感。腫瘤抑制基因p53，也被稱為基因組的守護者，在預防癌症中起著至關重要的作用。由於它的強大作用，它是癌症中最常見的受到破壞的基因之一。科學家們長期以來一直在尋找一種方法來恢復諸如p53之類的腫瘤抑制基因的活性。最近，人們的注意力轉向了布萊根婦女醫院開發的一種方法，即使用納米技術來遞送合成信使RNA（mRNA）。利用納米技術的進步，這些研究人員發現，恢復p53不僅會延遲缺乏p53的肝癌細胞和肺癌細胞的生長，而且還可能讓腫瘤對mTOR抑制劑變得更敏感。

【5】Nature：揭示α-酮戊二酸是p53介導的腫瘤抑制的效應因子

doi：10.1038/s41586-019-1577-5

腫瘤抑制基因TP53（編碼蛋白p53）在大多數人類癌症中以及在70%以上的胰腺導管腺癌（PDAC）中發生突變。野生型p53在細胞應激反應中積累，並調節基因表達以改變細胞命運和阻止腫瘤產生。眾所周知，野生型p53也可以調節細胞代謝途徑，不過人們對p53依賴性的抑制癌症進展的代謝變化仍然知之甚少。

在一項新的研究中，來自美國紀念斯隆凱特琳癌症中心等研究機構的研究人員發現p53重塑癌細胞代謝，從而促進染色質和基因表達發生有利於維持癌變前細胞命運（premalignant cell fate）的變化。在源自發生KRAS突變的PDAC小鼠模型的癌細胞中恢復p53功能導致α-酮戊二酸（αKG）積累，其中αKG也可作為一部分染色質修飾酶的專一性底物，相關研究結果近期發表在Nature期刊上。

圖片來源：NIH

【6】Cell Rep：揭示p53突變在癌症中的新模式和新功能

doi：10.1016/j.celrep.2019.07.001

TP53是研究最廣泛的癌症基因之一，以其抑癌作用而聞名。它能感知細胞的壓力或損傷，並相應地阻止細胞分裂或引發細胞死亡，從而阻止受損細胞的繁殖。該基因的突變消除了一個關鍵的細胞故障安全機制，是導致癌症的一個步驟。貝勒醫學院的研究人員對TP53突變進行了最全面的研究，以更好地理解導致這一重要基因失活的過程；相關研究結果發表在Cell Reports雜誌上，文章中，研究者揭示了基因如何發生突變，以及這些突變如何有助於預測臨床前景。

文章中，研究人員研究了10225名患者、包含32個不同的癌症的樣本的癌症基因組圖譜，並將他們與另一含80000突變的資料庫中的數據作對比。通過對這個大數據樣本的分析，他們對TP53基因突變如何影響癌症有了更深入的了解。研究小組發現，在所有被研究的癌症類型中，存活率較低的患者中TP53突變更為頻繁。但他們也找到了一種更準確預測預後的方法，研究者在突變的TP53腫瘤中發現了四個上調基因，它們的表達與患者的預後有關。

【7】Nature：p53缺失通過引發全身炎症導致乳腺癌轉移

doi：10.1038/s41586-019-1450-6

癌症相關的全身炎症與癌症患者較差的預後密切相關。對於大多數人類上皮性腫瘤類型，高的系統中性粒細胞與淋巴細胞的比率與較差的總體存活率有關，實驗研究表明，中性粒細胞與轉移之間存在因果關係。然而，到目前為止研究人員尚不清楚決定腫瘤患者系統性中性粒細胞炎症的異質性的腫瘤細胞內在機制。為此，來自荷蘭癌症研究院等單位的研究人員使用16種不同的乳腺癌基因工程小鼠模型，揭示了癌細胞固有的p53作為促轉移中性粒細胞關鍵調控因子的作用。

研究人員發現從機理上講，癌症細胞p53缺失會誘導WNT配體分泌，後者會刺激腫瘤相關巨噬細胞產生IL-1β，從而促使系統性炎症。利用藥理和遺傳學手段抑制p53缺失的癌細胞分泌WNT可以逆轉巨噬細胞生產IL-1β，並抑制隨後的中性粒細胞炎症，從而減少轉移的形成。

【8】Nature：清華大學江鵬課題組揭示癌細胞通過p53調節氨代謝機制

doi：10.1038/s41586-019-0996-7

癌細胞表現出改變的和通常增加的代謝過程來滿足它們的較高的生物能量需求。在這些條件下，氨是伴隨著代謝加工的增加而產生的。然而，人們尚不清楚腫瘤細胞如何處理過量的氨以及氨的累積可能導致的結果。

在一項新的研究中，中國清華大學生命學院的江鵬（Peng Jiang）課題組報導了作為人類腫瘤中最常發生突變的腫瘤抑制基因，p53通過抑制尿素循環來調節氨代謝。通過對基因CPS1、OTC和ARG1進行轉錄下調，p53在體外和體內抑制尿素生成（ureagenesis）和氨清除，從而抑制腫瘤生長；反過來，這些基因的下調通過MDM2介導的機制來激活p53，相關研究結果發表在Nature期刊上；研究者表示，氨的累積導致多胺生物合成限速酶ODC的mRNA翻譯顯著下降，從而抑制多胺的生物合成和細胞增殖。

【9】Cancer Cell：重大突破！抑癌基因p53竟會促進腫瘤生長！

doi：10.1016/j.ccell.2018.12.012

p53是一種廣為人知的人類抗癌蛋白，其被譽為人類基因組的守護者，野生型的p53版本（WTp53）廣泛存在於自然界中，近日，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究發現，在特定情況下WTp53或許會促進腫瘤發生，而不是會抑制腫瘤發生，相關研究結果刊登於國際雜誌Cancer Cell上，這一研究發現解釋了一種既定的悖論，儘管p53在50%以上的人類癌症中都處於突變狀態，但在特定的人類癌症中卻不經常發生突變，比如肝癌。

這項研究中，研究人員發現，WTp53能通過增強癌症代謝來刺激腫瘤生長，其中的關鍵是一種名為PUMA（p53正向凋亡調控因子）的蛋白質，其能在線粒體中發揮作用；在合適水平下，PUMA能干擾線粒體的正常功能，並促進氧化磷酸化過程轉換至糖酵解過程。研究者Xu教授說道，如今被廣泛接受的一種觀點是p53會抑制癌症發生，但這項研究中我們卻發現，在某些癌症中，p53卻會產生相反的效應，即促進癌症發生。

【10】Nat Cell Biol：科學家鑑別出抑癌基因p53的新角色

doi：10.1038/s41556-019-0297-2

長期以來，科學家們都知道蛋白p53，當其發生突變時就會成為許多不同類型癌症發生的一個關鍵因素，然而當p53的功能完整時其能幫助機體有效抵禦癌症。日前，一項發表在國際雜誌Nature Cell Biology上的研究報告中，來自威斯康星大學的科學家們通過研究發現了p53蛋白或許扮演著一個意想不到的角色，相關研究結果或為開發治療癌症的新型藥物提供了新的思路。

研究者Anderson說道，p53就好像古羅馬的兩面神Janus一樣，其是很多癌症中最為頻繁發生突變的一種基因，當其突變時就會將其角色從腫瘤抑制子轉化為癌基因，從而驅動大部分癌症的發生。p53蛋白能夠充當基因組「護衛」的角色，其會開啟因紫外線輻射、化學物質等方式所引發的DNA損傷的修復過程，然而當該蛋白發生突變時，其就會失控，變得比未發生突變的同類蛋白更加穩定，並容易在細胞核中積累，最終引發癌症。這項研究中，研究者發現了驅動突變p53蛋白穩定性的一種新型機制，即名為PIPK1-α的酶類和其脂質信使PIP2，其似乎與p53主要調節子的行為一樣。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盤點！敬請期待！