解讀近期細胞凋亡研究領域重磅級成果!

細胞凋亡（apoptosis）指細胞為了維持其內部環境的穩定，由基因控制的細胞自主有序的死亡過程，近年來，科學家們在細胞凋亡研究領域進行了深入的研究，本文中，小編對相關研究成果進行整理，分享給大家！

【1】Cancer Res：凋亡和壞死細胞藉助胞葬作用促進腫瘤進展

doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-1106

體內每天都有數十億的細胞因正常損耗、組織更新以及炎症反應而死亡，機體會通過多種途徑有效識別和清除死亡細胞，其中胞葬作用（Efferocytosis）就是一種在發生進一步的壞死並釋放細胞內的炎症誘導成分之前清除凋亡細胞的清除過程。除此之外，胞葬作用還會增強免疫抑制性細胞因子的釋放和白細胞的聚集，可以限制組織損傷，促進對凋亡細胞來源抗原的耐受性，維持正常的組織穩態。

但是也有研究發現在對腫瘤進行毒性治療之後，對腫瘤細胞的胞葬作用會對腫瘤殘留病（tumor residual disease）產生惡劣結果。近日，來自範德堡大學醫學院的研究人員發現在拉帕替尼治療後的HER2+乳腺腫瘤的殘留病中，胞葬作用能夠清除凋亡的腫瘤細胞，增加免疫抑制性細胞因子的產生和骨髓來源抑制細胞（MDSC）和調節性T細胞（Treg）的聚集並促進腫瘤細胞轉移。阻斷胞葬作用會引起凋亡細胞發生進一步的壞死並誘導IFN-γ的產生，由於IFN-γ能夠誘導IDO-1表達（一種已知能夠促進母嬰抗原耐受的免疫調控因子），導致骨髓來源抑制細胞，Treg細胞和免疫抑制性細胞因子仍然存在。

【2】Nat Commun：揭示調節細胞凋亡的一種新組分---蛋白VDAC2

doi：10.1038/s41467-018-07309-4

凋亡性細胞死亡（即細胞凋亡）對我們身體的發育和維持至關重要，因此促進細胞凋亡的蛋白機制發生缺陷會引起一系列疾病，比如，人們已發現存在缺陷的促凋亡蛋白與癌症產生和癌細胞對治療產生抵抗性有關。

在一項新的研究中，澳大利亞沃爾特-伊麗莎霍爾醫學研究所的Grant Dewson副教授、Mark van Delft博士、David Huang教授和Hui-San Chin博士生及其團隊通過利用CRISPR技術敲除不同基因的功能來研究了Bax和一個與它存在同源關係的蛋白Bak 如何發揮作用。他們吃驚地發現，儘管蛋白Bax和Bak在結構和功能上是非常類似的，但是一個編碼蛋白VDAC2的基因是Bax發揮功能所必需的，但不是Bak發揮功能所必需的，相關研究結果發表在Nature Communications期刊上。

【3】Cell：重磅！很多器官和組織正常發育根本不需細胞凋亡

doi：10.1016/j.cell.2018.04.036

程序性細胞死亡，也被稱為細胞凋亡，是一種以可控的方式清除體內的患病的、受損的或不需要的細胞以限制對身體造成的副作用和損害的正常過程。在20世紀40年代，細胞凋亡首次被描述為在胚胎發育中發揮作用。在過去的70年裡，許多研究已提示著細胞凋亡在發育期間的大多數階段和組織中起著關鍵作用。

在一項新的研究中，澳大利亞研究人員證實儘管細胞凋亡整體而言對健康發育是至關重要的，但是很多器官和組織並不需要細胞凋亡來正常發育。很明顯，細胞凋亡在發育期間並不像之前認為的那樣重要。這一發現可能重寫我們對凋亡在胚胎發育和先天性出生缺陷中發揮作用的理解。這項還提示著細胞死亡過程發生異常可能導致一些常見的人類出生缺陷，如脊柱裂、心臟血管缺損和顎裂，相關研究結果發表在Cell期刊上。

【4】Science：重大發現！細胞凋亡通過觸發波在細胞中傳播

doi：10.1126/science.aah4065

在一項新的研究中，Ferrell和博士後研究員Xianrui Cheng博士發現在細胞凋亡中，細胞死亡也是通過觸發波進行擴散的。一旦細胞死亡開始啟動（不論是疾病還是其他方式），細胞中的特定殺傷蛋白---蛋白酶caspase，全稱為含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶---受到 激活。隨後，這些蛋白通過漂浮與其他的caspase接觸並激活它們；這些其他的caspase也紛紛效仿直到整個細胞死掉，相關研究結果發表在Science期刊上。

研究者表示，它以這種方式進行擴散，永不減速，永不消失。它的幅度並沒有任何降低，這是因為在產生自身動力的每一步中，它通過將更多非活性的分子轉化為活性分子直到細胞凋亡擴散到細胞的每個角落和裂縫。」為了觀察死亡對單個細胞的影響，Cheng和Ferrell使用了非洲爪蟾蛙的卵子。當細胞發生凋亡時，非洲爪蟾蛙的卵子具有較大的尺寸，這使得它們成為肉眼觀察死亡如何從細胞的一端擴散到另一端的主要候選對象。

【5】Science：揭示細胞凋亡期間，mtDNA逃離線粒體機制

doi：10.1126/science.aao6047

在一項新的研究中，由澳大利亞莫納什大學生物醫學發現研究所的Benjamin Kile教授領導的一個國際研究團隊發現並拍攝了在細胞死亡期間線粒體DNA（mtDNA）逃離線粒體（細胞內產生能量的細胞器）的確切時刻，相關研究結果發表在期刊上。

線粒體具有雙重功能：它們是讓細胞保持存活所必不可少的，但是當遭受損傷時，它們能夠激活機體自身的免疫系統，從而產生潛在的破壞性後果。鑑於mtDNA與細菌DNA（它們具有共同的祖先）有很多相似之處，身體會對線粒體之外或者甚至細胞之外的mtDNA作出反應，就好像對入侵的病原體發動攻擊一樣。不能區分『自我』與『非自我』會導致炎症和自身免疫疾病。

【6】Sci Rep：發現TGF-β1誘導的細胞凋亡和EMT之間的平衡關聯與調控機制

近日，Scientific Reports雜誌在線報導了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所宋建國研究組題為YAP modulates TGF-β1-induced simultaneous apoptosis and EMT through upregulation of the EGF receptor 的研究工作。該工作介紹了轉化生長因子（TGF）-β1引發的凋亡和上皮-間質轉分化（EMT）兩種截然不同細胞命運的相互關聯和其平衡調控的最新研究成果。

TGF-β1可誘導凋亡和EMT兩種根本不同的細胞命運的同時發生，即同一類細胞中的一部分發生凋亡，而另一部分發生EMT。TGF-β1的這種效應對於細胞的生死存亡和胚胎發育分化以及成體組織器官的穩態的維繫至關重要，但TGF-β1這一效應在相關的研究中並沒有得到必要的充分關注，對同時發生的這兩種生物事件的相互聯繫和平衡調控機理亦缺少基本的了解。因此，相關問題的研究具有非常重要的科學意義。

【7】Science子刊：利用藥物ABT-263讓肌成纖維細胞靶向凋亡可逆轉纖維化

doi：10.1126/scitranslmed.aal3765

在一項新的研究中，一個國際研究小組發現藥物navitoclax能夠導致小鼠中的肌成纖維細胞凋亡，從而降低硬皮病（scleroderma）中的纖維化擴散，相關研究結果發表在、Science Translational Medicine期刊上，在這篇論文中，該小組描述了他們對硬皮病中的纖維化的研究，以及他們如何利用他們了解到的知識來發現navitoclax的治療效果。

在人類（和小鼠）中，纖維化被視為一種導致器官受損、有時會導致死亡的瘢痕。之前的研究已表明纖維化是由肌成纖維細胞引起的。肌成纖維細胞在正常條件下參與身體癒合，但是，有時候，即便在癒合結束後，它們繼續發揮作用，從而導致瘢痕產生。這些研究人員解釋道，這些肌成纖維細胞繼續發揮作用，這是因為它們不能夠像預期的那樣自我摧毀。在這項新的研究中，他們試圖通過研究一種被稱作硬皮病的纖維化來更多地了解這一過程。正如它的名稱所提示的那樣，硬皮病是在遷移到器官中之前先在皮膚中開始的。

【8】Cell Death Diff：炎症小體在上皮細胞凋亡中的作用

doi：10.1038/cdd.2016.14

NLRP3是一類天然免疫的信號識別分子，它同時是天然免疫細胞中炎症小體的組成成分。病原體的感染以及自身組織的損傷都能夠引起NLRP3的激活，激活後的NLRP3進一步引發ASC與caspase-1的結合併形成炎症小體。越來越多的研究表明NLRP3炎症小體能夠激活caspase-8或者caspase-11。Caspase-8是細胞凋亡信號通路的關鍵分子，細胞表面死亡受體TNFR1或CD95的激活會引發caspase-8的激活與切割並進而引發caspase-3的切割，而這一過程會受到XIAP以及cFLIP蛋白的負向調控。

在DC中，DCETIN-1受體引發的NLRP3、AIM2以及NLRC4炎症小體也能夠激活caspase-8，這一效應能夠進一步調節IL-1b的成熟。然而，在缺失caspase-1/-11的巨噬細胞中，caspase-8也能夠受到上遊AIM2或NLRP3炎症小體的影響調節細胞凋亡。不過，NLRP3、ASC以及caspase-8在炎症小體激活受阻的情況下對細胞凋亡的影響目前仍不清楚。

【9】Science：腫瘤抑制蛋白p53調節細胞凋亡新機制

doi：10.1126/science.1261669

近日，發表在國際雜誌Science上的一篇研究論文中，來自麻省理工學院等處的研究人員通過研究發現，蛋白p53或可通過免疫球蛋白死亡結構域1α (DD1α)來進行細胞凋亡機制的控制。

有機體為了存活，就會不斷產生新的機體細胞來替代老化死亡的細胞，同時死亡細胞會持續性地被收集並且被移除體外；當機體的淨化系統一旦「迷路」就會使得機體將死亡細胞視為外來入侵物，並且對其進行攻擊最終引發多種類型的免疫疾病。研究者指出，作為正常清理系統的一部分，某種程度的免疫抑制會發生目的在於維護機體有序正常的清理代謝機制，但如何管理好這種流程研究者卻並不清楚。

【10】Oncogene：P73可誘導癌細胞凋亡促進治療效果

doi：10.1038/onc.2014.436

癌症的發生往往是由於腫瘤細胞獲得了脫離細胞死亡宿命的能力，在人類的癌症病例中，細胞死亡現象的缺失大部分是源於一個關鍵基因——P53的突變。P53是細胞凋亡的一個重要調節分子，同時也是一個明星抑癌基因。因此，在P53缺失的情形下，如何使腫瘤細胞以其它的方式發生凋亡是十分重要的方向。P73是P53家族的另一成員，可以行使與P53相似的生物功能，然而不同於P53的高突變率，P73在癌症中鮮有突變發生。這使得P73成為控制癌細胞凋亡的關鍵。針對這一問題，作者展開了相關研究，研究結果發表在最近一期的《Oncogene》雜誌上。

作者之前已經鑑定出ADORA2B（即編碼腺嘌呤受體A2B的基因）是P53基因下遊的效應基因，該基因的活化能夠導致細胞在外界腺嘌呤濃度達到一定程度的情況下發生細胞凋亡。因此，作者希望了解是否該基因也會受到P73的調節。（生物谷Bioon.com）

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