DNA修復研究領域重要成果解讀!

2021-01-10 生物谷

近年來,科學家們在DNA修復研究領域進行了深入探索,也取得了很多可喜的成績,本文中,小編就整理了近期的重要研究成果,與大家一起學習!

【1】Cell:科學家鑑別出維持細胞基因組完整性的新型DNA修復機制

doi:10.1016/j.cell.2018.10.055

日前,一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中,來自範德堡大學的科學家們通過研究鑑別出了保持基因組完整性的新型DNA修復機制。研究者表示,這種機制是由一種名為HMCES的蛋白質所開啟的,HMCES是此前研究者所鑑別出的200多種蛋白質家族的一種,這些蛋白質屬於特殊分子機器的一員,其能在細胞分裂時幫助DNA進行複製。其中有些蛋白質是用於與DNA複製相關的功能,而包括HMCES在內的一些蛋白質則並未發現該功能。

研究者Cortez說道,每一種有機體中都有HMCES樣的蛋白質,比如人類、細菌等;這項研究中我們剔除了細胞中的HMCES基因來尋找細胞複製中的問題,但研究者並未發現任何問題,即缺失HMCES的細胞依然能夠正常進行分裂和DNA複製;當研究者利用損傷的DNA來挑戰這些細胞時他們發現,HMCES對於維持細胞健康至關重要。

【2】Nature:重磅!CDK12控制著DNA修復基因的RNA轉錄本長短

doi:10.1038/s41586-018-0758-y

基因BRCA1和BRCA2發生突變對乳腺癌和卵巢癌構成嚴重風險,這是因為它們通過幹擾同源重組修復(HR)來危害細胞的基因組穩定性,其中同源重組修復是一種準確地修復有害的DNA雙鏈斷裂的關鍵機制。如果沒有利用這種機制修復DNA雙鏈斷裂的能力,那麼細胞就不得不採用更容易出錯因而更容易發生癌變的DNA修複方式。

基因BRCA1和BRCA2不是唯一的當發生突變時會導致無法利用同源重組修復DNA雙鏈斷裂而促進腫瘤發生的基因。已知22個基因發生的突變會破壞同源重組修復,從而產生具有「BRCAness」表型的腫瘤。已知在這22個BRCAness基因中,除了其中的一個基因之外的所有其他的BRCAness基因都直接參與同源重組修復通路。

【3】Nature:重磅!揭示Shieldin蛋白複合物在DNA修復中起關鍵性作用

doi:10.1038/s41586-018-0340-7

在一項新的裡程碑研究中,來自加拿大多倫多大學、英國倫敦癌症研究所、荷蘭癌症研究院和瑞士伯爾尼大學的研究人員分析了乳腺癌細胞和攜帶著BRCA1基因突變的小鼠。他們利用前沿的CRISPR/Cas9基因操縱技術尋找導致癌細胞對PARP抑制劑藥物奧拉帕尼(olaparib)和talaoparib以及鉑類化療藥物順鉑(cisplatin)產生耐藥性的基因突變。

通過一番艱苦的實驗,這些研究人員能夠找出導致耐藥性產生的關鍵性基因突變,這些突變對哪些蛋白產生影響,並揭示出這些蛋白在細胞中發揮的作用。他們發現細胞中的一種全新的蛋白複合物能夠保護斷裂DNA的末端並且控制著這種斷裂DNA的修複方式,而且這種被命名為Shieldin的蛋白複合物由新鑑定出的蛋白SHLD1、SHLD2和SHLD3組成。

【4】Nat Struct Mol Biol:科學家發現DNA修復蛋白的特殊開關

doi:10.1038/s41594-018-0083-z

DNA損傷是一種日常發生的現象,而人類細胞早已經學會如何應對這種狀況了,日前,一項刊登在國際雜誌Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中,來自梅奧診所的研究人員通過研究闡明了一種DNA修復蛋白如何到達DNA的損傷位點,相關研究或能幫助研究人員開發出治療卵巢癌的新型療法。

當人類基因組受到持續性損傷時,細胞中就會產生檢測並且修復損傷的蛋白質,其中一種蛋白質名為53BP1,當DNA鏈破碎時其主要參與修復DNA的功能,這項研究中,研究人員闡明了蛋白質53BP1如何重新定位到染色體上來發揮其作用。研究者Mer解釋道,當不存在DNA損傷時,53BP1就會被TIRR阻斷從而處於失活狀態,利用X射線晶體學技術,研究人員發現,TIRR能夠阻斷53BP1的區域,從而使得53BP1用來結合染色體;但TIRR如何脫離53BP1的呢?這種修復蛋白又是如何發揮作用的呢?

【5】Science:我國科學家解析出DNA修復關鍵組分Mec1-Ddc2的三維結構

doi:10.1126/science.aan8414

細胞不斷地複製以便修復和替換受損組織,而且每次細胞分裂都需要複製DNA。 當DNA複製時,錯誤不可避免地發生,這會造成DNA損害,如果不加以修復的話,那麼這可能導致細胞死亡。

作為DNA損傷的第一個線索,一種被稱作ATR激酶的蛋白激活細胞的內在修復系統。如今,在一項新的研究中,來自中國科技大學、中科院分子細胞科學卓越創新中心和南京農業大學的研究人員以前所未有的解析度解析出這種蛋白的結構圖,並開始理解它對DNA損傷作出的反應;研究者表示,ATR蛋白是應對DNA損傷和複製應激(replication stress)的頂端激酶。長期以來,一個關鍵的問題是確定ATR激酶的激活機制---它如何對DNA損傷作出反應,以及它如何被激活。

【6】Nature子刊:重大突破!利用CRISPR-Gold在體內誘導同源介導的DNA修復

doi:10.1038/s41551-017-0137-2

雖然很有前景,但是CRISPR-Cas9基因編輯的應用迄今為止因遭受運送挑戰---也就是如何把所有的CRISPR組分提供給每個需要它們的細胞中---而受到限制。在一項新的研究中,來自美國加州大學伯克利分校等機構的研究人員通過注射一種他們稱為CRISPR-Gold的載體,成功地修復杜興氏肌肉營養不良(Duchenne muscular dystrophy)模式小鼠體內發生的抗肌營養不良蛋白(dystrophin)基因突變。CRISPR-Gold含有Cas9蛋白、嚮導RNA(gRNA)和供者DNA,它們都被包被在微小的金納米顆粒周圍。

杜興氏肌肉營養不良是是一種由抗肌營養不良蛋白缺乏引起的肌肉退化性疾病。在大約三分之一的患者中,編碼抗肌營養不良蛋白的基因發生小片段缺失或者單鹼基突變,從而使得它喪失功能,這就讓這種基因成為基因編輯的一種極佳的候選對象。科學家們之前已利用病毒運送CRISPR-Cas9組分來剔除這個基因中發生突變的外顯子,並且讓這種疾病的模式小鼠獲得臨床上的症狀改善。

【7】Nature:重大突破!揭示蛋白CYREN調節細胞選擇DNA修復途徑之謎

doi:10.1038/nature24023

是快速地做事情但會犯錯誤更好,還是做得慢些但做得完美更好呢?當決定選擇如何修復DNA中的斷裂時,細胞在兩種主要的修復途徑之間面臨著同樣的選擇。這種決定比較重要,這是因為錯誤的決定可能導致更多的DNA損傷和癌症。

如今,在一項新的研究中,來自美國沙克生物研究所、加州大學聖地牙哥分校和英國弗朗西斯-克裡克研究所的研究人員發現一種被稱作CYREN的小分子蛋白協助細胞在合適的時間選擇合適的修復途徑,這就闡明了一個長期存在的關於DNA修復的謎團,並且為科學家們提供一種強大的工具,從而可能指導人們開發出更好的癌症療法。

【8】Mol Cell:揭示出蛋白Rad52在RNA依賴性DNA修復中發揮關鍵性作用

doi:10.1016/j.molcel.2017.05.019

在一項新的研究中,來自美國德雷塞爾大學和喬治亞理工學院的研究人員發現同源重組蛋白Rad52如何在RNA依賴性的DNA修復中發揮著至關重要的作用。這一研究結果揭示出這種蛋白的一種令人吃驚的作用,並且可能有助鑑定出新的癌症治療靶標。相關研究結果於2017年6月8日在線發表在Molecular Cell期刊上。

放療和化療能夠導致DNA雙鏈斷裂(最為有害的DNA損傷類型之一)。同源重組過程涉及在兩個DNA分子之間交換遺傳信息,在DNA修復中發揮著重要的作用,但是某些基因突變能夠導致基因組失去穩定。比如,參與通過同源重組修復DNA損傷的腫瘤抑制基因BRCA2當發生突變時,能夠導致致命性的乳腺癌和卵巢癌。

【9】PNAS:揭示DNA修復酶APE2結構域Zf-GRF的功能

doi:10.1073/pnas.1610011114

一項新的研究揭示出一種保守性的酶組分Zf-GRF結構域的功能。它是DNA修復過程期間操縱DNA所必需的一種關鍵性的分子組分。活的有機體的DNA需要經常性的維護。每個細胞處於一種受到激烈圍攻的狀態,這是因為大量的活性氧化合物和離子經常攻擊和破壞這個細胞的有機分子,特別是它的DNA。據估計,每個細胞每天發生的DNA氧化損傷超過1萬次。

為了讓生命在這個分子戰場中存活下來,分子對策已進化出,在它們當中,一系列複合物分子檢測DNA分子中遭受到氧化損傷的區域,隨後多種修復分子靶向這些區域,並且進行一系列複雜的分子工程操作以便修復這些區域。然而,負責識別和修復DNA損傷的複雜分子組裝體的詳細工作機制尚未完全查明。

【10】Cell:科學家發現DNA修復的關鍵酶

doi:10.1016/j.cell.2016.10.001

日前,一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中,來自澳大利亞國立大學和德國海德堡大學的研究人員通過研究發現了一種DNA修復過程中的必要組分,該研究或為後期開發新型抗癌藥物提供一定的思路。

研究者Tamas Fischer教授指出,當DNA被損傷後,由DNA和RNA組成的混合結構在修復遺傳信息上扮演著重要角色,RNAs是一種儲存在DNA中短暫的遺傳信息副本;文章中,研究者發現,靶向作用混合結構的酶類RNase H對於有效且精確地修復損傷DNA非常關鍵,研究者表示,該研究或為後期開發新型藥物來靶向作用這些酶類提供思路,同時新型藥物也能夠調節酶類的活性並且阻斷或者增強DNA修復途徑的效率。(生物谷Bioon.com)

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