端粒酶研究領域的重要成果!

2020-12-01 生物谷

本文中，小編整理了多篇研究報告，共同聚焦科學家們在端粒酶研究領域取得的重要成果，分享給大家！

圖片來源：Vimeo

【1】PNAS：促進癌症的端粒酶也能保護健康細胞

doi：10.1073/pnas.1907199116

馬裡蘭大學和美國國立衛生研究院的新研究揭示了端粒酶的新作用。端粒酶在正常組織中唯一已知的作用是保護某些定期分裂的細胞，如胚胎細胞、精子細胞、成體幹細胞和免疫細胞。科學家們認為，端粒酶在所有其他細胞中都是關閉的，除了在惡性腫瘤中，端粒酶可以促進細胞無限分裂。

這項新研究發現，端粒酶在正常成年細胞衰老過程中的一個臨界點會重新激活。就在細胞死亡之前，端粒酶的爆發減緩了細胞衰老的壓力，減緩了衰老的進程，減少了可能導致癌症的DNA損傷，相關研究結果發表在PNAS雜誌上，這項研究重塑了目前對端粒酶在正常細胞中的功能的理解，我們的研究首次表明，端粒酶在成年細胞中除了促進腫瘤形成外，還有其他作用。我們現在可以說，端粒酶在細胞生命周期的關鍵時刻被調控激活，發揮著重要作用。

【2】Cell Rep：以癌之矛攻癌之盾！科學家成功利用端粒酶活性殺傷腫瘤

doi：10.1016/j.celrep.2018.05.020

端粒酶是DNA末端複製酶，惡性癌細胞中的端粒酶會被激活以促使細胞永生。儘管這使得端粒酶成為了抗癌藥物中很有吸引力的靶標，但是大多數抑制其活性的方法都在臨床上被證明是無效的。而近日來自凱斯西儲大學的科學家們使用了另外一種完全不同的策略，利用了端粒酶的活性來選擇性促進藥物對癌細胞的毒性，相關研究於近日發表在Cell Reports雜誌上。

研究人員發現幾種核苷酸類似物[包括5-氟-2'-脫氧尿苷(5-fluoro-2′-deoxyuridine，5-FdU)三磷酸鹽]可以被端粒酶有效地整合到端粒DNA中。注射5-FdU會導致端粒誘導的損傷增加、阻礙端粒蛋白質的結合、激活ATR相關的DNA損傷反應並促進細胞以依賴端粒酶的方式死亡。總而言之，這項研究表明端粒酶及其活性也可以用於開發新型抗癌療法。

【3】Cell：科學家揭示端粒酶內部工作機制，在癌症、衰老中扮演重要角色

doi：10.1016/j.cell.2018.04.038

端粒酶是一個RNA-蛋白複合物（RNP），負責使用其端粒酶逆轉錄酶（TERT）和包含模板的端粒酶RNA（TER）在染色體3』末端延長端粒DNA。它的活性是人類健康的關鍵決定因素，影響著衰老、癌症以及幹細胞更新。但是由於缺乏端粒酶、尤其是結合著端粒DNA的端粒酶的原子模型，我們對端粒DNA反覆合成的機制並不是很清楚。

為了解決這個問題，來自加州大學洛杉磯分校等單位的科學家們在Z. Hong Zhou及Juli Feigon的帶領下使用冷凍電子顯微鏡揭示了四膜蟲中結合了端粒DNA的活化端粒酶的原子結構，解析度達4.8埃，相關研究成果於近日發表在Cell雜誌上。研究人員發現端粒酶的催化核心是一個由TERT和TER連鎖的複雜結構，包括一個過去未完全表徵的TERT結構域，可以與TEN結構域相互作用，在物理上封閉TER，以此調節其活性。

【4】Nature：迄今最清晰端粒酶結構圖像問世

來自美國科學家團隊使用冷凍電鏡技術，以迄今最高的解析度確定了端粒酶的結構。鑑於端粒酶與癌症和老化關係密切，該發現代表著人類向開發端粒酶相關療法邁出了重要一步。時至今日，科學家並不能完全肯定衰老和癌症的真正起因，而端粒功能的發現，被認為是開拓了一條抗衰老與癌症新療法之路。端粒是染色體末端的「帽子」結構，類似於鞋帶上的塑料尖頭，起著保護作用，可以防止染色體「磨損」。每一次細胞分裂，端粒都會變短，直至細胞停止分裂並死亡。而端粒酶可以通過向染色體末端添加DNA而避免這一點。學界認為，如果能合理運用提取生物端粒酶技術，將揭開人類衰老和罹患癌症等嚴重疾病的奧秘。

以往電子顯微鏡的分辨能力可以展示微觀世界的細節，但由於生物樣品無法承受電子束的輻照損傷，一直很難獲得關於生物樣品的高解析度信息。美國加州大學伯克利分校研究人員凱瑟林·科林斯及其同事決定利用更新的技術手段「揭秘」端粒酶。

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【5】Nature：重大突破！表達端粒酶的肝細胞可再生肝臟

doi：10.1038/s41586-018-0004-7

在一項新的研究中，來自美國史丹福大學醫學院的研究人員發現在正常細胞更新或組織損傷期間，表達高水平端粒酶的肝幹細胞在小鼠中起著再生肝臟器官的作用。端粒酶是一種通常與抗衰老相關的蛋白。這些肝幹細胞分布在整個肝葉中，使得不論這種損傷的位置發生在哪裡，它們都能夠快速地自我修復。了解肝臟的這種修復和再生的卓越能力是理解這種器官停止發揮功能（如在肝硬化或肝癌病例中觀察到的那樣）的關鍵步驟，相關研究結果在線發表在Nature期刊上。

研究者表示，肝臟是人類疾病的重要來源。理解肝臟自我更新的細胞機制至關重要。我們發現這些罕見的增殖性細胞遍布整個肝臟器官，而且它們有助於肝臟替換受損的細胞。我們認為當對這些細胞的調控發生差錯時，它們也可能會導致肝癌。被稱作肝實質細胞（hepatocyte）的肝細胞起著過濾和去除血液中的毒素的作用。肝臟在所有器官中是獨一無二的，這是因為即便它的質量降低到初始時的1/4，它仍然再生出一個完整的肝臟。慢性酒精中毒或肝炎感染能夠導致肝臟在損傷和自我更新之間進行循環，最終導致不可逆的破壞這種器官功能的瘢痕。但關於這種器官如何再生或者哪些細胞可能導致肝癌，人們仍然知道得相對較少。

【6】Cell：利用CRISPR輔助的納米顯微技術揭示端粒酶探查端粒機制

doi：10.1016/j.cell.2016.07.033

在一項新的研究中，美國科羅拉多大學博爾德分校生物前沿研究所主任、特聘教授和諾貝爾獎得主Thomas Cech博士利用CRISPR基因編輯技術、活細胞和單分子顯微鏡，首次實時地觀察端粒酶和端粒之間的這種至關重要的相互作用。相關研究結果在線發表在Cell期刊上。

文章中，研究者觀察到端粒酶在整個細胞核中擴散，和進行碰撞。端粒酶和端粒在細胞核中並不常見，但有時湊巧會看到前者撞擊後者。但是端粒酶附著到端粒的中間位置上時是不會帶來任何好處的。為了保護染色體，端粒酶必需附著到它的最末端。因此如果端粒酶撞擊到端粒的中間位置，那麼它很快脫落下來，再次嘗試撞擊。Cech和同事們將這成為「探查（probing）」。僅當這種探查導致端粒酶直接撞擊到端粒的末端時，它才附著到端粒上，並且逗留在那裡。

【7】Genes Devel：科學家發現控制細胞衰老的開關—端粒酶

doi：10.1101/gad.246256.114

近日，發表在國際雜誌Genes & Development上的一篇研究論文中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究發現，細胞開關或許對於健康老齡化非常關鍵，新型的細胞開關可以幫助健康細胞保持分裂和生長的狀態，比如在老年人機體中產生新型的肺臟和肝臟組織等。

在我們機體中，新生細胞會不斷補充肺部、皮膚、肝臟及其它組織，然而很多人類細胞都不能無限分裂，由於細胞每分裂一次位於染色體末端的染色體就會縮短，隨著細胞分裂端粒就會越來越短，最後細胞便不能分裂，從而引發器官和組織老化，這些現象就會在個體老年時發生；但是有些細胞會產生一種端粒酶，其可以重建端粒使得細胞無限分裂。

【8】Cell：我國科學家從結構上揭示招募酵母端粒酶到端粒上機制

doi：10.1016/j.cell.2017.12.008

在一項新的研究中，來自中國上海交通大學第九人民醫院的雷鳴（Ming Lei）教授與中科院生物化學與細胞生物學研究所的Jian Wu合作，獲得關鍵性的端粒酶招募蛋白Ku和Est1與它們的至為重要的結合伴侶結合在一起時的晶體。隨後，他們給這些晶體照射X射線，並根據X射線的衍射情況推斷每個分子的三維結構。他們通過在編碼這些蛋白的基因中引入突變並測試這些發生改變的分子在活的酵母細胞中的功能來驗證這些結構。這些實驗獲得關於這些端粒酶招募蛋白如何在時間上和空間上發揮功能和相互作用的新見解，相關研究結果發表在Cell期刊上。

當首次獲得這些研究結果時，這些研究人員馬上就解答了Zappulla關於端粒酶與Ku和Sir4如何相互作用而附著到染色體末端上的多個問題之一，比如這些晶體結構證實了Ku如何結合到端粒酶中的RNA組分（TLC1）和位於染色體表面的Sir4蛋白上。（生物谷Bioon.com）

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