近期阿爾茲海默病重要研究成果解讀!

本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同解讀科學家們在阿爾茲海默病研究領域取得的新成果，分享給大家！

圖片來源：Forschungszentrum Jülich/HHU Düsseldorf/Gunnar Schröder

【1】Nature子刊深度解析！阿爾茲海默病與糖尿病發生之間的神秘關聯！

doi：10.1038/s41594-020-0442-4

日前，一篇發表在國際雜誌Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自德國於利希研究中心等機構的科學家們通過研究揭示了阿爾茲海默病和糖尿病之間的分子關聯；病理性蛋白團塊的積累時一系列疾病發生的主要特徵，比如阿爾茲海默病、帕金森疾病和2型糖尿病等。這項研究中，研究人員利用低溫電子顯微鏡技術首次獲得了單分子如何在蛋白質鏈中排列的清晰圖像，這些蛋白質鏈構成了典型的糖尿病沉積物，原纖維的結構與阿爾茲海默病中原纖維的結構非常相似，相關研究發現或與此前研究人員發現的結果基本一致。

大約120年前，美國的醫生Eugene Lindsay Opie在2型糖尿病患者胰腺中發現了不尋常的蛋白沉積物，其與多種神經變性疾病患者大腦中發現的沉積物非常相似，2型糖尿病是一種最廣泛的疾病之一，此前被稱為成人糖尿病，這種名為胰島澱粉樣蛋白的沉積物由稱之為原纖維的小型蛋白線束組成，在糖尿病發生的情況下，其由肽類激素Iapp組成，而在胰腺中，其則會促進負責產生胰島素的β細胞功能異常甚至死亡，胰島素在幫助機體降低血糖方面扮演著非常重要的角色。

【2】JACS：開發出治療阿爾茲海默病的簡單分子製劑

doi：10.1021/jacs.9b13100

有時候覆雜的問題其實有著非常簡單的解決辦法，近日，一項刊登在國際雜誌Journal of the American Chemical Society上的研究報告中，來自韓國先進科學技術研究所等機構的科學家們通過研究報導了一種有效的基於氧化還原的策略，其能將多功能整合到簡單的分子製劑中從而用來幫助抵禦神經變性疾病的發生。

文章中，研究人員開發出了一種結構簡單、具有氧化還原活性的芳香族分子製劑，其能同時靶向作用並調節諸如阿爾茲海默病等複雜神經變性疾病中多個病理性因子；阿爾茲海默病是一種最流行的神經變性疾病，其影響著65歲以上人群中十分之一個體的健康，而早發性痴呆症如今也越來越影響年輕人的健康。

【3】Nat Commun：揭秘毒性tau蛋白在阿爾茲海默病患者大腦中擴散的分子機制

doi：10.1038/s41467-020-15701-2

tau蛋白的毒性形式往往被認為會誘發阿爾茲海默病患者大腦中神經元的死亡，近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自隆德大學等機構的科學家們通過研究發現，老年人群大腦中毒性tau蛋白的擴散或會通過連接的神經元發生，同時β澱粉樣蛋白會促進毒性tau蛋白的擴散過程。

文章中，研究者揭示了毒性tau蛋白在人類大腦中擴散的分子機制；研究者Jacob Vogel表示，毒性tau蛋白會通過直接的神經元連接來在不同大腦區域發生擴散，這就好比是感染性疾病通過不同的運輸途徑擴散到其它位點一樣；在機體正常衰老過程中這種擴散會被限制，但在阿爾茲海默病中這種擴散則會被β澱粉樣蛋白所推動，從而導致廣泛的神經元死亡最終引發痴呆症發生。

【4】Nat Med：不同的阿爾茨海默病亞型可能與tau蛋白的不同修飾有關

doi：10.1038/s41591-020-0938-9

針對阿爾茨海默病（AD）在不同患者中的進展速度不同，一項新的研究揭示了一個可能的生物學原因。這項研究由美國麻薩諸塞州總醫院的研究人員主導，重點研究了tau，這是一種在大腦神經纖維纏結物中發現的蛋白，其中大腦神經纖維纏結物是AD的一個眾所周知的特徵，相關研究結果發表在Nature Medicine期刊上。

Tau在疾病過程中會發生各種修飾，包括磷酸化。這些研究人員發現，不同形式的磷酸化tau的存在可以解釋為什麼這種疾病具有不同的影響。醫生們早就知道，阿爾茨海默病的臨床表現在不同患者之間會有很大的差異，包括發病年齡、記憶力下降速度和其他臨床指標。另外，大腦中病理tau水平越高，疾病越嚴重。然而，是什麼原因導致了患者之間的這種差異，目前還沒有什麼線索。

【5】Nat Med：揭示解決阿爾茨海默氏症血腦屏障損傷的途徑

doi：10.1038/s41591-020-0886-4

通過開發一個實驗室設計模型的人類血腦屏障(BBB)，麻省理工學院Picower學習和記憶研究所的神經科學家揭示了最常見的阿爾茨海默氏症的風險基因如何導致澱粉樣蛋白斑塊，從而擾亂大腦的脈管系統，同時還展示了他們可以通過已經批准供人類使用的藥物來防止這些損傷。大約25%的人攜帶APOE基因的APOE4變體，這使得他們罹患老年痴呆症的風險大大增加。幾乎每個阿爾茨海默病患者，甚至一些非阿爾茨海默病患者，都患有腦澱粉樣血管病(CAA)，這種情況下澱粉樣蛋白沉積在血管壁上，損害血腦屏障正常運輸營養物質、清除廢物、防止病原體和有害物質入侵的能力。

6月8日發表在Nature Medicine雜誌上的一項新研究中，研究人員確定了APOE4基因的變異通過特定的血管細胞類型(周細胞)和分子途徑(鈣調磷酸酶/NFAT)，促進了CAA的病理。研究表明，在攜帶APOE4突變體的人體內，血管中的周細胞會產生過多的APOE蛋白。APOE導致澱粉樣蛋白聚集在一起，而澱粉樣蛋白在阿爾茨海默病中更為豐富。與此同時，患病的周細胞中鈣調神經磷酸酶/NFAT分子通路的激活增加似乎促進了APOE表達的升高。

圖片來源：Nature

【6】Nature：阿爾茲海默症出現之前血腦屏障已受損！APOE4或是罪魁禍首！

doi：10.1038/s41582-019-0228-7

阿爾茲海默病最著名的特點是叢生的錯誤摺疊的β-澱粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白，它們總是出現在大腦中。然而有越來越多的研究意識到到Aβ和Tau可能不是全部--血腦屏障(BBB)的改變也成為早期神經退行性疾病的標記。腦血腦屏障的破壞程度與一個人所經歷的認知功能障礙的程度有關，但究竟是什麼原因導致腦血腦屏障的破壞還不得而知。4月29日，Montagne等人在Nature雜誌上撰文指出，阿爾茲海默病的主要遺傳風險因素--載脂蛋白E4與血腦屏障的破壞有關。

載脂蛋白E (APOE)基因在大腦中編碼一種主要的載脂蛋白APOE。APOE主要有三種變體：APOE2、APOE3和APOE4。與幾乎所有的基因一樣，人們攜帶兩種APOE拷貝，它們可能是相同的變體，也可能是不同的變體。與更常見的APOE3變體相比，APOE4可顯著增加患老年痴呆症的風險--攜帶一種APOE4變體的人患病風險可達4倍，攜帶兩種APOE4變體的人患病風險可達15倍。攜帶APOE4的阿爾茲海默病患者比那些不攜帶攜帶APOE4突變基因的阿爾茲海默病患者出現症狀的時間更早。

【7】JAMA Neurol：深度解析！科學家鑑別出能有效降低人群阿爾茲海默病風險的關鍵基因突變！

doi：10.1001/jamaneurol.2020.0414

目前大約有500萬美國人都患有症狀性的阿爾茲海默病，65歲及以上的人群中大約1人就患有該病，而85歲及以上人群中則有三分之一的患者；甚至有很多人都患有輕度認知障礙，即輕微的阿爾茲海默病前兆，大約一半這種症狀的人群會轉化為全面的阿爾茲海默病，當前有藥物能在一定程度上減緩患者症狀的進展，但並沒有一種可用的藥物能夠完全阻斷疾病的進展或者延長患者的壽命。

目前研究人員並不清楚是否KL-VS HET+狀態能夠保護機體抵禦衰老相關的神經變性疾病，比如阿爾茲海默病（AD）等；近日，一項刊登在國際雜誌JAMA Neurology上題為「Association of Klotho-VS HeterozygosityWith Risk of Alzheimer Disease in IndividualsWho Carry APOE4」的研究報告中，來自史丹福大學等機構的研究人員通過研究在尋找能與APOE4（載脂蛋白e4）等位基因相互作用降低阿爾茲海默病風險的遺傳因素時，他們發現，KL-VS的雜合狀態或能保護機體抵禦年齡相關的表型變化及認知功能下降，但目前研究人員並不確定其是否能保護攜帶APOE4的人群免於AD。

【8】Nat Med：迄今為止最大規模的蛋白質組學研究揭示葡萄糖代謝蛋白與阿爾茲海默病之間的神秘關聯！

doi：10.1038/s41591-020-0815-6

如今我們對阿爾茲海默病的病理生理學機制了解地仍然並不完全，近日，一篇發表在國際雜誌Nature Medicine上題為「Large-scale proteomic analysis of Alzheimer's disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation」的研究報告中，來自埃默裡大學醫學院等機構的科學家們就通過利用定量質譜法和共表達網絡分析技術進行了迄今為止最大規模的蛋白質組學研究將機體的葡萄糖代謝蛋白與阿爾茲海默病（AD）疾病生物學特性聯繫了起來。

蛋白質網絡模塊能與糖代謝聯繫起來作為一種最常見的模塊，同時成為與AD病理學和機體認知相關最相關的模塊之一；這種模塊能夠富集AD遺傳風險因素及與抗炎性狀態相關的小膠質細胞和星形膠質細胞蛋白標誌物，這就表明，其所代表的生物性功能在AD發病過程中扮演著關鍵角色，而來自該模塊的蛋白質在疾病發病早期的腦脊液中水平會發生升高。這項研究中，研究人員識別出了疾病特異性的蛋白和生物學過程，其或能幫助開發新型的靶向性療法，此外他們還發現，能調節機體葡萄糖代謝的一組蛋白及在小膠質細胞和星形膠質細胞中扮演保護性角色的蛋白或與阿爾茲海默病的病理學進展及機體認知損傷強烈相關。

【9】EMBO Mol Med：特殊免疫細胞或有望幫助有效抵禦阿爾茲海默病的發生和進展

doi：10.15252/emmm.201911227

近日，一項刊登在國際雜誌EMBO Molecular Medicine上的研究報告中，來自德國波恩神經退行性疾病中心等機構的科學家們通過研究開發了一種新方法來刺激大腦中的免疫細胞，從而就能保護機體有效抵禦阿爾茲海默病的發生，相關研究結果有望幫助開發治療阿爾茲海默病的新型療法。

文章中，研究人員識別出了一種特殊抗體，其能結合大腦中名為小神經膠質細胞的大腦免疫細胞，這種抗體能刺激小膠質細胞的活性，使其存活更久、更容易分裂且能容易檢測到異常的物質，在對類似存在阿爾茲海默病症狀的小鼠進行研究後，研究者表示，名為斑塊的澱粉樣蛋白的能夠被快速識別且被降解，這種臭名昭著的斑塊就是阿爾茲海默病發病的標誌，而且其還可能引發神經損傷。

【10】Cell Rep：炎症或會誘發阿爾茲海默病的致命性循環

doi：10.1016/j.celrep.2020.02.025

日前，一篇發表在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自波恩大學等機構的科學家們通過研究發現，大腦中出現的一種免疫反應似乎在阿爾茲海默病發生過程扮演著關鍵角色，在某種程度上，其或許會「火上澆油」並引發炎症，而且從某種意義上來講，炎症會不斷持續並影響患者機體健康。阿爾茲海默病的主要特點為β澱粉樣蛋白（Aβ）的積累，其會在大腦中形成較大的斑塊，Aβ就好像某些細菌表面上的分子；在過去數百萬年李，有機體會進化出特殊的防禦機制來抵禦某些結構，這些機制時由基因所決定的，因此其屬於所謂的先天性免疫系統的組分，其通常還會導致某些清道夫細胞吸收和消化分子。

在大腦中，小膠質細胞一直承擔著這一角色，但這樣做就會觸發破壞性的過程，這似乎在很大程度上與痴呆症發生直接相關，當與Aβ接觸後，諸如炎性小體等特殊的分子複合體就會在小膠質細胞中被激活，隨後他們就類似於外部攜帶酶的輪子一樣移動，這就會激活免疫信使分子，並通過將額外的免疫細胞引導至作用部位來誘發炎症。（生物谷Bioon.com）

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