生物物理所等在細胞凋亡吞噬研究方面取得新成果

2020-12-11 中國科學院

6月15日，Genes & Development雜誌發表了中科院生物物理研究所劉迎芳實驗室和北京生命科學研究所(NIBS)王曉晨實驗室的合作研究成果——Structural Study of TTR-52 Reveals the Functional Mechanisms of a Bridging Molecule in Apoptotic Cell Engulfment。該工作通過結構和功能研究，揭示了在秀麗線蟲凋亡細胞的清除過程中，橋聯分子TTR-52介導吞噬細胞識別凋亡細胞的作用機制。

細胞凋亡後需要被及時清除以維持機體平衡。在線蟲中，TTR-52是一個介導凋亡細胞和吞噬細胞的橋聯分子，通過識別凋亡細胞上外翻的磷脂醯絲氨酸( PS )來識別凋亡細胞，同時TTR-52也可以結合吞噬細胞上的受體CED-1，進而介導凋亡細胞的吞噬。從序列分析來看，TTR-52類似於transthyretin，一種甲狀腺激素結合蛋白。但是過去報導的transthyretin都不具有這種介導凋亡細胞吞噬的功能。為了研究TTR-52的分子機制，研究人員希望得到TTR-52的晶體結構。在研究初期，重組表達的TTR-52蛋白非常容易聚集成不均一的高聚體，這給結晶工作帶來很大的困擾。通過Alanine scanning方法篩選大量的突變體，研究人員最終發現一個突變體可以形成少量穩定的二聚體，經過晶體篩選，最終解析了這個突變體的晶體結構。並以此突變體為依據，構建了野生型蛋白的結構模型，並進行了功能分析和實驗印證。

晶體結構顯示，TTR-52分子形成一個開放的β桶結構，與含有8個β摺疊片的β桶和β三明治結構都不同，TTR-52由7個β摺疊片組成。TTR-52的C端因為缺少一個β摺疊片，造成部分疏水核心暴露，這種獨特的結構特徵暗示其具有生物學意義。隨後的體內和體外實驗都證明，TTR-52利用該疏水區域與吞噬受體CED-1結合。此外，TTR-52的第二、第三個loop區域形成一個杯裝的負電區，這和transthyretin很不同，卻和其他PS結合蛋白如PKCα, TIM4具有類似之處。經過突變實驗，研究發現TTR-52的這兩個loop區域可以通過陽離子介導PS的結合，從而識別凋亡細胞；此外，晶體結構中還觀察到TTR-52可以形成背靠背的二體，在該二體界面上進行突變可以將二體打開，但是該單體蛋白介導凋亡細胞吞噬的功能大大下降，該結果暗示由二體作為基本單元可能是TTR-52發揮功能的形式。

該研究不僅揭示了線蟲細胞凋亡中TTR-52介導吞噬細胞識別凋亡細胞的作用機制，而且對了解其他高等生物中橋連分子介導的凋亡細胞吞噬機制也有一定指導作用。

生物物理所康彥勇博士、梁歡歡博士和NIBS趙東風博士為本文的共同第一作者。王曉晨博士與劉迎芳研究員為共同通訊作者。此外，其他一些人員也在研究過程中提供了幫助和建議。該項工作得到科技部、基金委、中國科學院及北京市政府等方面的資助。

橋聯分子TTR-52的結構圖

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