DNA損傷與細胞凋亡研究取得進展

2020-11-30 科學網

 

基因組的穩定性對於多細胞生物的發育、組織和器官的動態平衡至關重要。基因組失穩與腫瘤等多種疾病的發生緊密相關。DNA損傷是誘發基因組失穩的主要因素。當DNA損傷發生後，細胞通過一系列的應答反應，包括細胞周期停滯，DNA修復以及細胞凋亡等，使基因組的穩定性得以維持。這些應答反應需要多種調控因子的參與。蛋白質精氨酸甲基轉移酶(PRMT)通過甲基化修飾不同的蛋白質底物而參與調控細胞的多種重要生命活動，其中包括DNA修復等。但PRMT在細胞對DNA損傷的其它應激反應如細胞凋亡過程中是否發揮作用，目前尚知之甚少。

 

中國科學院遺傳與發育生物學研究所楊崇林實驗室以秀麗線蟲為模式，探索蛋白質精氨酸甲基化這一重要的蛋白質翻譯後修飾方式在調控DNA損傷誘導的細胞凋亡方面的作用機制。他們發現哺乳動物II型蛋白質精氨酸甲基轉移酶PRMT5在線蟲中的同源物，即線蟲的PRMT-5，參與調控DNA損傷引起的細胞凋亡。他們發現在prmt-5基因缺失的突變體中，DNA損傷可誘導過量的細胞凋亡。這一過量細胞凋亡緣於依賴於轉錄因子CEP-1(線蟲中腫瘤抑制因子p53的同源物)的凋亡起始因子EGL-1(促凋亡因子Puma和Noxa等的同源因子)的表達上調。該研究進一步發現哺乳動物細胞的轉錄協助因子p300在線蟲中的同源蛋白CBP-1也參與了prm-5突變體中egl-1的過量表達。蛋白質互作分析發現PRMT-5可與CEP-1和CBP-1形成複合體，並能夠甲基化修飾CBP-1。因此PRMT-5可能通過CBP-1對CEP-1的轉錄活性進行負調控, 從而使有機體避免在DNA損傷後發生過量細胞凋亡。前人發現PRMT5在多種腫瘤細胞中表達量增高，但其與腫瘤發生之間的因果關係還甚為模糊。因此，這一研究結果將為人們深入了解蛋白質精氨酸甲基轉移酶在腫瘤發生中的作用機制提供新的思路。

 

該研究結果在線發表於2009年6月12日的《公共科學圖書館·遺傳學》（PLoS Genetics）雜誌上，該實驗室在讀博士生楊玫、孫建偉為本論文的共同第一作者。（來源：中科院遺傳與發育生物學研究所）

 

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