Cell Death Dis:蛋白質泛素化調控細胞凋亡研究取得進展

2020-11-25 生物谷

細胞凋亡是維持機體組織平衡的重要生物學過程，腫瘤細胞的抗凋亡現象是目前癌症治療領域中的主要障礙。在細胞凋亡過程中，caspase家族扮演著關鍵角色，其中caspase-8作為凋亡起始因子顯得尤為重要。HECTD3是近年來發現的一個新的E3泛素連接酶。中科院昆明動物研究所陳策實研究員課題組前期研究表明：HECTD3能夠增加乳腺癌細胞對化療藥物順鉑的耐受性，其機制可能是部分通過泛素化MALT1從而增加MALT1的穩定性。然而，HECTD3在癌症中扮演的角色和作用機制目前還不完全清楚。

最近，昆明動物所陳策實研究員領導的腫瘤生物學研究團隊研究發現了一個HECTD3促進癌細胞存活的新機制。HECTD3通過其DOC結構域與caspase-8的死亡受體結構域（DED）相互作用泛素化修飾caspase-8，但是這種連結不是通過傳統的K48多聚泛素化鏈，而是K63多聚泛素化鏈。這種修飾不會導致caspase-8通過蛋白酶體降解，其主要功能是阻止caspase-8進行活化。與此一致的是，HECTD3能夠抑制TRAIL、TNFa，以及FasL等細胞外凋亡信號引起的caspase-8的激活，最終促使癌細胞免於凋亡。研究還發現，HECTD3在50%以上乳腺癌中高表達，可能是乳腺癌抗凋亡的一種全新機制。這一研究結果揭示了HECTD3通過泛素化caspase-8促進癌細胞的存活的作用機制，為克服腫瘤的耐藥性提供了重要線索。

此項研究結果在11月28日發表於Cell Death and Disease雜誌。

該課題得到國家自然科學基金和科技部「973」項目的資助。（生物谷Bioon.com）

生物谷推薦的英文摘要

Cell Death and Disease               doi:10.1038/cddis.2013.464

The HECTD3 E3 ubiquitin ligase facilitates cancer cell survival by promoting K63-linked polyubiquitination of caspase-8

Y Li1，2，7， Y Kong1，7， Z Zhou1， H Chen3， Z Wang1， Y-C Hsieh4， D Zhao4， X Zhi4， J Huang5， J Zhang3， H Li3，6 and C Chen1

Apoptosis resistance is a hurdle for cancer treatment. HECTD3， a new E3 ubiquitin ligase， interacts with caspase-8 death effector domains and ubiquitinates caspase-8 with K63-linked polyubiquitin chains that do not target caspase-8 for degradation but decrease the caspase-8 activation. HECTD3 depletion can sensitize cancer cells to extrinsic apoptotic stimuli. In addition， HECTD3 inhibits TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced caspase-8 cleavage in an E3 ligase activity-dependent manner. Mutation of the caspase-8 ubiquitination site at K215 abolishes the HECTD3 protection from TRAIL-induced cleavage. Finally， HECTD3 is frequently overexpressed in breast carcinomas. These findings suggest that caspase-8 ubiquitination by HECTD3 confers cancer cell survival.

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