Cell Death & Diff:炎症小體在上皮細胞凋亡中的作用

2020-11-30 生物谷

2016年7月13日 訊 /生物谷BIOON/ --NLRP3是一類天然免疫的信號識別分子，它同時是天然免疫細胞中炎症小體的組成成分。病原體的感染以及自身組織的損傷都能夠引起NLRP3的激活，激活後的NLRP3進一步引發ASC與caspase-1的結合併形成炎症小體。越來越多的研究表明NLRP3炎症小體能夠激活caspase-8或者caspase-11。

 

Caspase-8是細胞凋亡信號通路的關鍵分子，細胞表面死亡受體TNFR1或CD95的激活會引發caspase-8的激活與切割並進而引發caspase-3的切割，而這一過程會受到XIAP以及cFLIP蛋白的負向調控。

 

在DC中，DCETIN-1受體引發的NLRP3、AIM2以及NLRC4炎症小體也能夠激活caspase-8，這一效應能夠進一步調節IL-1b的成熟。然而，在缺失caspase-1/-11的巨噬細胞中，caspase-8也能夠受到上遊AIM2或NLRP3炎症小體的影響調節細胞凋亡。不過，NLRP3、ASC以及caspase-8在炎症小體激活受阻的情況下對細胞凋亡的影響目前仍不清楚。

 

上皮細胞對於組織的穩態調節，宿主的防禦反應，免疫調節以及再生過程具有重要的作用。在腎臟中，管狀上皮細胞的凋亡是造成管狀細胞萎縮以及小管間質性纖維化的主要原因。此外，腎臟與腸道的上皮細胞對於調節微生物菌群的穩態也具有一定的影響。此前研究表明：在腎臟上皮細胞損傷的過程中，NLRP3發生了明顯的活化，而這一效應與炎症小體的激活並沒有關係。在腸道中，NLRP3的非典型激活能夠調節上皮細胞中IL-18的成熟以及抵抗沙門氏菌感染。然而，除此之外，我們對於NLRP3以及其它相關炎症小體的基因在調節上皮細胞活動中的作用了解的還有限。

 

針對這一問題，來自加拿大卡裡加裡大學的DA Muruve課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Cell death & differentiation》雜誌上。

 

首先，作者分離了小鼠腎臟管狀上皮細胞並進行了TNF-a刺激，誘導其發生外源性的細胞凋亡。通過比較野生型與NLRP3缺失突變體細胞的表型，作者發現NLRP3對於外源性的細胞凋亡以及caspase-8的激活具有一定的作用。

 

之後，作者希望了解NLRP3炎症小體在上皮細胞凋亡過程中的作用。通過比較野生型與各類炎症小體組成蛋白缺失突變的細胞在細胞凋亡以及caspase-8激活中的表型差異，作者發現caspase-1/11並不參與這一過程，相反地，ASC、NLRP3以及caspase-8共同參與調節了表皮細胞的外源性細胞凋亡。此外，成像結果也表明在受到外源性細胞凋亡刺激時，NLRP3、ASC以及casapse-8會聚集形成複合體，這一複合體主要存在於線粒體附近，與經典的炎症小體十分類似。

 

最後，作者對小鼠進行了腎臟表皮損傷的處理，通過比較，作者發現NLRP3缺失突變的小鼠相比野生型小鼠表皮細胞凋亡的比例顯著下降，這一結果也驗證了此前體外實驗得出的結論。(生物谷Bioon.com）

 

 

 

PMC:

 

PMID:

 

NLRP3 regulates a non-canonical platform for caspase-8 activation during epithelial cell apoptosis

 

H Chung, A Vilaysane, A Lau, M Stahl, V Morampudi, A Bondzi-Simpson, J M Platnich, N A Bracey, M-C French, P L Beck1, J Chun, B A Vallance and D A Muruve

 

Nod-like receptor, pyrin containing 3 (NLRP3) is characterized primarily as a canonical caspase-1 activating inflammasome in macrophages. NLRP3 is also expressed in the epithelium of the kidney and gut; however, its function remains largely undefined. Primary mouse tubular epithelial cells (TEC) lacking Nlrp3 displayed reduced apoptosis downstream of the tumor necrosis factor (TNF) receptor and CD95. TECs were identified as type II apoptotic cells that activated caspase-8, tBid and mitochondrial apoptosis via caspase-9, responses that were reduced in Nlrp3?/? cells. The activation of caspase-8 during extrinsic apoptosis induced by TNFα/cycloheximide (TNFα/CHX) was dependent on adaptor protein apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC) and completely independent of caspase-1 or caspase-11. TECs and primary human proximal tubular epithelial cells (HPTC) did not activate a canonical inflammasome, caspase-1, or IL-1β secretion in response to TNFα/CHX or NLRP3-dependent triggers, such as ATP or nigericin. In cell fractionation studies and by confocal microscopy, NLRP3 colocalized with ASC and caspase-8 in speck-like complexes at the mitochondria during apoptosis. The formation of NLRP3/ASC/caspase-8 specks in response to TNFα/CHX was downstream of TNFR signaling and dependent on potassium efflux. Epithelial ASC specks were present in enteroids undergoing apoptosis and in the injured tubules of wild-type but not Nlrp3?/? or ASC?/? mice following ureteric unilateral obstruction in vivo. These data show that NLRP3 and ASC form a conserved non-canonical platform for caspase-8 activation, independent of the inflammasome that regulates apoptosis within epithelial cells.

 

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