Autophagy:細胞自噬在細胞凋亡中的清除作用

細胞凋亡發生後，凋亡細胞必須被迅速清除，凋亡細胞的清除缺陷會導致炎症反應和自身免疫疾病。凋亡細胞首先被吞噬細胞吞噬並形成吞噬小體，吞噬小體經歷一個逐漸成熟的過程，最終與溶酶體融合併被降解。細胞自噬是細胞中另一類重要的生物學過程，可以降解細胞中受損的細胞器和錯誤摺疊的蛋白，以維持細胞與機體的穩態。

研究以秀麗隱杆線蟲為研對象，發現在線蟲的胚胎發育階段，幾乎任何一種細胞自噬蛋白的缺失都會使凋亡細胞的清除出現缺陷，而特異性影響某些底物降解的受體或者橋梁蛋白的缺失不會影響凋亡細胞的清除。進一步的研究表明，凋亡細胞被識別與內吞的過程沒有受到影響，但是吞噬小體的成熟過程延遲了。

Ptdlns(3)P的生成與維持對於吞噬小體的形成與成熟都有重要的作用，線蟲中的Ptdlns(3)P主要是由PIKI-1和VPS-34兩種激酶產生的。遺傳學分析表明，在凋亡細胞的清除過程中，細胞自噬蛋白與PIKI-1並行發揮作用，而與VPS-34在同一條路徑中發揮作用。通過時序成像分析，我們發現PIKI-1的缺失會影響Ptdlns(3)P的最初生成，而細胞自噬蛋白或VPS-34的缺失會影響Ptdlns(3)P的維持。並且，在piki-1與自噬基因的雙突變體中，Ptdlns(3)P的出現受到了更加顯著的影響。由於VPS-34既參與了吞噬小體的成熟，也參與了細胞自噬，我們猜測細胞自噬的缺陷可能會導致VPS-34功能的紊亂，從而影響它在吞噬小體成熟過程中的作用。

王曉晨實驗室的博士研究生程世亞為本文第一作者，武彥威、晏家驄和中科院生物物理所張宏課題組的路群博士也參與了本文的工作。王曉晨博士為本文通訊作者。該項研究由國家基礎研究基金973、北京市科委以及HHMI國際青年科學家獎支持，在北京生命科學研究所完成。(生物谷Bioon.com)

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Autophagy   PMID: 24165672

Autophagy genes coordinate with the class II PI/PtdIns 3-kinase PIKI-1 to regulate apoptotic cell clearance in C. elegans.

Shiya Cheng, Yanwei Wu, Qun Lu, Jiacong Yan, Hong Zhang, Xiaochen Wang

Phagocytosis and autophagy are two lysosome-mediated cellular degradation pathways designed to eliminate extracellular and intracellular constituents, respectively. Recent studies suggest that these two processes intersect. Several autophagy proteins have been shown to participate in clearance of apoptotic cells, but whether and how the autophagy pathway is involved is unclear. Here we showed that loss of function mutations in 19 genes acting at overlapping or distinct stages of autophagy caused increased numbers of cell corpses in C. elegans embryos. In contrast, genes that mediate specific clearance of P granules or protein aggregates through autophagy are dispensable for cell corpse removal. We showed that defective autophagy impairs phagosome maturation and that autophagy genes act in parallel to the class II phosphoinositide (PI)/phosphatidylinositol (PtdIns) 3-kinase PIKI-1 to regulate phagosomal PtdIns3P in a similar manner as VPS-34. Our data indicate that autophagy may coordinate with PIKI-1 to promote phagosome maturation, thus ensuring efficient clearance of apoptotic cells.