免疫療法三篇重磅!解讀CTLA-4抗體在腫瘤治療中的作用

免疫療法三篇重磅！解讀CTLA-4抗體在腫瘤治療中的作用

2018-04-20 來源：轉化醫學平臺

近期，越來越多的證據表明針對CTLA-4靶點的抗體藥物並沒有通過阻斷CTLA-4/B7信號的方式來發揮功效。伴隨著對癌症免疫治療中的CTLA-4免疫檢查點學說的質疑，一些最新研究指出，通過改造優化抗體等手段來增強抗體對腫瘤內調節性T細胞的清除，可以讓CTLA-4的癌症免疫療法「更上一層樓」。

通過阻斷人體抗腫瘤反應的抑制信號來增強患者對腫瘤的免疫應答被認為是當前最有希望的新型癌症免疫療法。CTLA-4和PD-1被認為是免疫系統的兩個重要的檢查點 （Checkpoint），它們對T細胞的免疫反應起著負向調控作用。

近年來，CTLA-4的抗體藥物，特別是美國FDA批准用於臨床治療的Ipilimumab，在治療晚期轉移性黑色素瘤等腫瘤上取得了較好的療效。隨著對CTLA-4抗體藥物的作用機制的深入研究，流行的CTLA-4免疫檢查點學說（CTLA-4 Checkpoint Blockade Hypothesis）受到了挑戰（詳見本網先前發表的《華人科學家叫板CTLA-4免疫檢查點阻斷假說》）。

美國馬裡蘭大學醫學院劉陽教授和鄭盼教授領導的免疫治療聯合課題組，是第一個發表論文公開質疑CTLA-4免疫檢查點阻斷假說的研究團隊。近日，來自此研究團隊的唐飛博士撰文指出，針對CTLA-4靶點的藥物開發和療效提升需要依賴於強化腫瘤微環境中調節性T細胞 （Treg cell）的去除，而不是提高抗體阻斷CTLA-4/B7相互作用的能力。

與此對應的是，最近發表的來自不同研究小組的最新研究成果，則進一步支持CTLA-4抗體藥物的作用機理是依賴於抗體重鏈恆定區Fc和免疫細胞Fc受體所介導的腫瘤內Treg細胞的清除。

結合以前報導的接受Ipilimumab治療的黑色素瘤病人的臨床數據的一篇文獻，筆者將一一解讀這些與CTLA-4抗體在腫瘤治療中的作用機理相關的文章，並簡要闡述其主要觀點。

（一）抗體的Fc片段對抗CTLA-4的免疫治療發揮功效是必不可少的

此篇來自美國哈佛大學麻省總醫院和Dana-Farber癌症研究所的報導明顯駁斥了CTLA-4免疫檢查點的假說，在其論文的摘要中，對「Checkpoint」這一說法也加上了引號。

研究者開發了針對CTLA-4的高親和力羊駝重鏈抗體片段H11。H11缺少抗體恆定區Fc部分，但它能單價結合CTLA-4，並且通過封閉CTLA-4上的配體結合基序來有效抑制CTLA-4與其配體B7之間的相互作用。利用標記H11和全動物免疫-PET體內可視化技術，他們發現表面可及的CTLA-4主要局限於腫瘤微環境。

儘管如此，H11介導的CTLA-4阻斷不能發揮抗腫瘤的功效。如果在H11上安裝鼠IgG2a重鏈恆定區Fc，則顯著增強其抗腫瘤反應。若同時施用沒有Fc片段的H11，則安裝了鼠IgG2a Fc片段的H11則被大大減弱抗腫瘤效果。這些小鼠活體實驗，強有力地證明了CTLA-4依賴的抗體和Fc受體的結合， 而不是對CTLA-4/B7作用的阻斷，能解釋CTLA-4抗體的抗腫瘤作用。

（二）抗體Fc部分的效應功能貢獻於人CTLA-4抗體的活性

此項來自英國倫敦大學學院癌症研究所的研究清楚地表明，對高免疫原性的腫瘤，通過優化抗體的Fc片段，或者採用高親合力的Fc受體突變體，可以增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），從而明顯改善CTLA-4抗體的治療結果。

作者分析了來自human Fc受體人源化小鼠的樣品以及黑色素瘤、肺癌和腎癌病人的臨床標本，發現CTLA-4異常高表達於腫瘤浸潤的Treg細胞表面，其表達水平顯著高於外周的Treg細胞以及外周和腫瘤中的效應T細胞。這些證據進一步提供了CTLA-4抗體能夠選擇性刪除腫瘤微環境中Treg細胞的理論基礎，而一系列的小鼠抗腫瘤實驗也支持腫瘤內Treg細胞的消除是human IgG1（如Ipilimumab）和IgG2 （如Tremelimumab）亞型的CTLA-4抗體活性的基礎。

此外，作者發現在晚期黑色素瘤患者中，病人對Ipilimumab的反應與其Fc的III性受體CD16a-V158F高親合力多態性相關。

（三）Ipilimumab靶向黑色素瘤患者的調節性T細胞

這項研究成果來自瑞士洛桑大學醫院的Ludwig癌症研究中心和腫瘤免疫生物學實驗室。作者對經過Ipilimumab治療的29位患有晚期皮膚黑素瘤的病人進行了臨床研究，其中有15位患者對Ipilimumab的治療有響應，而14位對Ipilimumab無反應。

通過多色流式細胞術，ADCC測定和免疫組織化學，作者分析了病人的外周血單個核細胞和轉移的腫瘤樣本。他們首次發現Ipilimumab可以使離體（ex vivo）的表達CD16（FcγRIIIA）的非經典單核細胞參與到ADCC介導的對Treg細胞的裂解，而CD16陰性的經典單核細胞卻不能。此外，與非反應患者相比，響應Ipilimumab單抗的患者其表達FcγRIIIA的非經典單核細胞在治療前的基線外周頻率明顯更高。在腫瘤微環境中，應答者在基線時具有較高的高表達Fc受體的巨噬細胞的比率，並且在治療4周後其腫瘤浸潤的Treg細胞明顯減少。

這項利用臨床病人樣本的研究，相對於利用小鼠腫瘤模型的研究，更可靠地表明了Ipilimumab是通過活體靶向清除腫瘤內Treg細胞來發揮治療效果的。

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