高福院士團隊揭示PD-L1靶向性腫瘤治療抗體的作用機制

2020-11-24 中國科學院大學新聞網

近年來，免疫治療在腫瘤治療領域取得了一系列重大突破，以PD-1/PD-L1「免疫檢查點」抗體阻斷療法為代表的免疫治療在治療黑色素瘤、非小細胞肺癌等實體瘤的臨床應用中獲得了重大成功，顯著延長了腫瘤患者的生存期，提高了病人的生活質量，多個抗體藥物已經獲得美國FDA批准上市或處於多項III期臨床試驗階段，然而這些抗體藥物的作用機制目前尚不完全清楚。

       Avelumab是德國Merck公司和美國輝瑞公司聯合開發的PD-L1靶向抗體藥物，能夠通過特異性阻斷PD-1/PD-L1的相互作用打破腫瘤免疫耐受，恢復腫瘤特異性T細胞對腫瘤細胞的殺傷功能，進而實現腫瘤的清除，目前該抗體正在進行針對非小細胞肺癌、卵巢癌、胃癌及腎細胞癌等的多項III期臨床試驗。中科院微生物所研究員、國科大存濟醫學院院長高福院士團隊，通過結構免疫學平臺，成功解析了avelumab抗體與人PD-L1分子的複合物結構，闡明了PD-L1靶向性腫瘤治療抗體的作用機制。研究發現，avelumab抗體主要通過其重鏈的三個CDR loop與PD-L1相互作用，而輕鏈的CDR1和CDR3 loop則貢獻了部分相互作用。PD-L1主要通過其C，C』，F和G 摺疊片及CC』 loop與avelumab相互作用，其中CC』 loop同時與avelumab的輕鏈CDR3和重鏈CDR3相互作用並有多個氫鍵參與。

       通過對avelumab抗體與PD-1競爭結合PD-L1機制的分析，發現avelumab主要通過其重鏈的CDR2與PD-L1的F和G 摺疊片結合來競爭PD-1與PD-L1的相互作用，其在PD-L1上的結合區域與PD-1與PD-L1相互作用區域部分重疊。研究還表明，avelumab與PD-L1的親和力（Kd）為47.2 pM，遠高於PD-1與PD-L1相互作用親和力（0.77-8.2 μM）。因此，高親和力的avelumab通過其重鏈CDR2結合PD-L1的F和G摺疊片後能夠阻止PD-1結合PD-L1，進而阻斷PD-1/PD-L1的相互作用。

該項研究成果近期發表在Nature子刊《Cell Research》雜誌上，對設計和改造PD-L1靶向性抗體藥物或小分子藥物具有重要的指導意義。高福院士團隊在結構免疫學領域深耕多年，在CD8/pMHC （Nature，1997，封面文章等）及TCR/pMHC相互作用機制（Immunity，1999a；Immunity，1999b等）等領域取得了重要成果，近年來在不同物種MHC分子進化及抗原呈遞規律（多篇J Immunol， J Virol）、 OSCAR（PNAS, 2016）、PILR分子（PNAS, 2014）及ILT家族分子(J Biol Chem, 2011; J Mol Biol, 2009等)等重要免疫分子及其配體相互作用的結構和功能方面進行了系統研究。

文章連結: http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2016102a.html

圖註：avelumab與PD-1競爭結合PD-L1的結構基礎

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