微生物所揭示PD-1靶向性腫瘤治療抗體藥物nivolumab作用機制

2020-11-24 中國生物技術信息網

微生物所揭示PD-1靶向性腫瘤治療抗體藥物nivolumab作用機制

來源：微生物研究所   發布者：左麗媛   日期：2017-02-09   今日/總瀏覽：1/2317

　2月6日，《自然-通訊》（Nature Communications）雜誌在線發表了中國科學院微生物研究所微生物生理與代謝工程重點實驗室研究員嚴景華與病原微生物與免疫學重點實驗室研究員高福合作的題為An unexpected N-terminal loop in PD-1 dominates binding by nivolumab 的研究論文。

近年來，癌症免疫療法研究為人類徵服癌症帶來了新的希望，其中最受關注的PD-1/PD-L1免疫療法通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，激活T 細胞活性，利用人體自身的免疫系統來控制癌症。百時美-施貴寶公司開發的PD-1靶向性抗體藥物nivolumab在臨床應用中獲得了令人鼓舞的療效，2014年12月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准，用於黑色素瘤及非小細胞肺癌等惡性腫瘤的治療。為闡明nivolumab詳細的作用位點及作用機制，指導nivolumab臨床應用及新的靶向PD-1藥物研發，該研究對nivolumab阻斷PD-1/PD-L1相互作用模式以及PD-1蛋白糖基化修飾對其結合nivolumab的影響進行了系統研究，並比較了目前僅有的兩個已上市PD-1靶向性抗體藥物nivolumab和pembrolizumab在與PD-1相互作用中的競爭/協同作用。

通過解析nivolumab與PD-1複合物晶體結構，發現位於PD-1分子胞外免疫球蛋白功能域外的N端loop區域（N-loop）介導了其與nivolumab主要的氫鍵相互作用，而通過表面等離子共振技術（SPR）分析nivolumab與PD-1的親和力，發現N-loop缺失的PD-1完全喪失了與nivolumab結合的能力，因此，N-loop在PD-1與nivolumab相互作用中發揮了至關重要的作用。Nivolumab的臨床前研究報告表明其與PD-1的結合可能依賴於PD-1的糖基化修飾，而腫瘤細胞內源性表達的PD-1可能會由於糖基轉移酶功能異常而導致PD-1糖基化修飾異常，從而使得nivolumab治療效果受到影響，因此，研究人員對PD-1的糖基化修飾情況及其對nivolumab相互作用的影響進行了研究。在PD-1的結構中能夠觀察到其第58位天冬醯胺糖基化修飾位點的糖鏈修飾，然而通過SPR實驗對nivolumab與PD-1的4個N-糖基化位點分別突變後蛋白的親和力檢測顯示其與野生型PD-1蛋白親和力並無顯著差異。不僅如此，nivolumab與無糖基修飾能力的原核細胞及差異性糖基修飾的昆蟲細胞表達的PD-1之間相互作用的親和力與哺乳動物細胞表達產生的PD-1無顯著差異，表明nivolumab與PD-1的相互作用並不依賴於PD-1的糖基化修飾。通過nivolumab和pembrolizumab與PD-1相互作用模式的比較發現，二者結合PD-1不同區域，儘管其在PD-1上的結合面相互緊鄰，但二者並未發生交互重疊。通過OCTEC對二者競爭/協同結合特性進行分析表明，PD-1結合niovlumab後不能再有效結合pembrolizumab，反之亦然。因此，儘管nivolumab和pembrolizumab結合PD-1的不同區域，其結合PD-1後產生的空間位阻對於進一步結合另一個抗體具有一定空間位阻效應。

該文第一作者是微生物所博士譚曙光、柴彥，以及微生物所與安徽大學聯合培養碩士研究生張浩。

圖註：nivolumab與PD-1的相互作用及其與pembrolizumab作用模式比較

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