血液腫瘤治療藥物的過去、現在與未來

血液腫瘤 / 血癌是個籠統的稱呼，同其他癌症一樣血液腫瘤也是由於異常細胞的生長增殖不受控制引起的，在多數情況下這些不正常的細胞的源起部位是骨髓，這也正是血液細胞產生的地方，血液腫瘤的種類多種多樣，分類的標準通常是它們影響哪一種血細胞 (紅細胞、白細胞或者血小板)，現在已知道血液腫瘤包括有 40 多種白血病、50 多種淋巴瘤以及多種骨髓瘤。

根據腫瘤進展速度以及它們影響的白細胞的種類不同，最主要的白血病分為 4 種：急性淋巴細胞白血病 (Acute lymphocytic leukemia，ALL)，急性髓細胞白血病 (Acute myeloid leukemia，AML)，慢性淋巴細胞白血病 (Chronic Lymphoxytic leukemia，CLL) 以及慢性髓細胞白血病 (Chronic myeloid leukemia，CML)。而淋巴瘤通常影響淋巴細胞以及免疫細胞，在淋巴系統內過量產生異常的白細胞從而嚴重影響免疫系統的正常功能。最常見的兩種淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤；骨髓瘤通常是在骨髓中大量產生異常的漿細胞從而影響免疫系統的正常功能。

人們經常會把白血病同兒童聯繫在一起，白血病確實是最常見的兒童癌症，但是從總體來看血液腫瘤病人中成年人還是佔據了絕大多數，91% 的血癌患者都是成年人，由於大多數的血癌直接影響到人體的免疫系統，因此血癌的症狀是比較明顯的：諸如不明原因的疲乏、體重減輕、發燒、關節疼痛、持續感染等。血癌發病的誘導因素有多種，接觸致癌物質以及接受過化療或者放療等都提高了得白血病或者骨髓瘤的風險；免疫系統能力較弱的人群，比如那些經歷過嚴重病毒感染的人得某種淋巴瘤的機率會增加；最近幾年的研究發現遺傳因素也是血癌發病的誘因之一。病人的預後通常與腫瘤的類型以及疾病的進展程度息息相關，但是近年來早期的診斷以及治療都使得血癌的生存率大大提高。

血癌的傳統治療方法是化療以及放療，另外病人通常需要服用藥物來消除癌症本身或者是治療產生的副作用帶來的機體的不適。化療在殺死腫瘤細胞的作用上是毋容置疑的，但是它也在殺死一些正常的細胞，產生疲勞、噁心、毛髮脫落、感染機率增加、甚至不可逆轉的器官損壞等副作用，對已經飽受腫瘤折磨的病人來說，這些副作用無異於雪上加霜。骨髓移植也是治療血癌的一個選擇，但是並非所有的病人都適合骨髓移植，即使適合，能否找到合適的配型也是一個大問題。

早期的靶向治療藥物

血液腫瘤是最早出現靶向治療藥物的疾病領域，10 年前甚至 20 年前，就已經出現了靶向治療藥。

單抗藥物

1997 年 Rituximab(利妥昔單抗) 就被批准治療非霍奇金淋巴瘤，利妥昔單抗的靶點是 CD20，CD20 表達在一些免疫細胞表面，包括異常的癌細胞，利妥昔單抗識別並結合到異常癌細胞的 CD20 上，誘發人體的免疫系統對癌細胞產生攻擊。利妥昔單抗的成功使得隨後幾年一大波治療血癌的單抗藥物被批准上市，包括治療慢性髓細胞淋巴瘤，靶點是 CD52 的 alemtuzumab，治療霍奇金淋巴瘤以及系統性間變性大細胞淋巴瘤 (sALCL) 的靶點為 CD30 的抗體偶聯藥物 brentuximab vedotin。

蛋白酶抑制劑

正常的細胞中含有一種幫助降解蛋白質的酶，稱為蛋白酶體，這些蛋白酶體的底物包括負責細胞周期調控、細胞信號、細胞凋亡等的蛋白因子，癌細胞中的蛋白酶體含量通常比正常細胞中高，結果導致癌細胞的增殖速度過快，蛋白酶體抑制劑通過抑制過表達的蛋白酶體來使得細胞進入正常的細胞凋亡程序，2003 年第一個蛋白酶體抑制劑 bortezomib 被批准用於治療多發性骨髓瘤以及套細胞淋巴瘤。

酪氨酸激酶抑制劑

本世紀初隨著人們對血癌分子機制的深入了解，一類新型的藥物開始發展壯大，那就是酪氨酸激酶抑制劑，細胞內有多種多樣的酪氨酸激酶，這些激酶在細胞生長以及增殖的過程中起到了非常重要的作用，2001 年第一個酪氨酸激酶 imatinib 被批准上市用於治療慢性髓系白血病。自從它上市以後，CML 的 5 年生存率幾乎是以前的三倍。

雖然這些靶向藥物在治療血癌中取得了不錯的進步，但是這些前進還遠遠不夠，有很大一部分患者對這些藥物治療無反應，而且即使是在很好發揮作用的病人身上，癌細胞也有可能發展出來抗藥性，從而使治療失效；另一方面服藥方式也亟需改善，方便的服藥方式可以很好的提高病人服藥的依從性，然而化療藥物、單抗藥物以及蛋白酶體治療方法都需要靜脈注射，這無疑又增添了病人的負擔，因此雖然出現了多種靶向藥物，但是還遠遠不能滿足病人的需求，抗血癌藥物的研究的腳步還在不斷的前進。

血液腫瘤藥物的新時代

在過去的 10 年裡，有多種類型的治療血癌的新藥上市，得益於對不同類型的血癌的分子生物學機制的了解，靶向治療藥物的範圍得到了廣泛的擴展。各種血癌之間既有區別又有聯繫，因此新藥中不僅包括專門治療某一種類型的癌症，還包括「包治百病」的適應症比較廣泛的藥物。

新一代酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑可以說是靶向藥物中人們研究最為徹底的一類，今天 TKI 的發展已經蔚為壯觀，在 imatinib 之後，dasatinib、nilotinib、bosutinib 以及 ponatinib 相繼上市用來治療慢性髓細胞白血病以及急性淋巴瘤白血病。

B 細胞受體途徑抑制劑

人們發現 B 細胞受體途徑 (B-cell receptor pathway，BCR) 在慢性淋巴瘤細胞白血病中是異常的，這在癌細胞的生存和增殖過程中起到了重要的作用，目前兩種藥物已經上市用來抑制此途徑，ibrutinib 用來抑制 BCR 途徑中的布魯頓酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase)，它已經被批准用來治療套細胞淋巴瘤、CLL 以及一種非霍奇金淋巴瘤； idelalisib 用來抑制 PI3K 蛋白，被批准用於治療部分非霍奇金淋巴瘤以及復發的小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)。BCR 抑制劑已經展現出對 CLL 病人的長效作用，同時副作用也是非常低的，其適應症也擴大到其他多種類型的血癌，包括一些比較罕見的淋巴瘤。

新型的單抗藥物

近年來研究者們發現了多種新的癌細胞表面抗原，這些抗原為單克隆藥物的開發提供了新的靶點，其中 blinatumomab 是一種具有突破性進展的新型單抗藥物，被稱為雙特異性 T 細胞抗體，它可以同時結合在異常癌細胞的 CD19 抗原以及 T 細胞的受體上，這樣抗體就把這兩種細胞拉近，T 細胞就可以最大限度的攻擊以及摧毀腫瘤細胞。另外兩種具有突破性進展的用於治療 CLL 的是 obinutuzumab 和 ofatumumab，前者是首個被批准的具有 FDA 突破性療法的藥物，後者 2015 年被批准治療多發性骨髓瘤，是首個被批准用於治療此病的單抗藥物，此單抗的靶點是癌細胞上的 CD38 抗原，對於那些經常發展出抗藥性的多發性骨髓瘤病人具有很好的治療效果。

組蛋白去乙醯化抑制劑

組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 抑制劑最早被用來作為控制情緒和抗癲癇的藥物，最近幾年發現它在治療骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤方面有令人意想不到的功效，組蛋白去乙醯化是細胞內基因被激活並開始活躍表達的不可缺少的過程，因此可以通過抑制 HDAC 而阻止某種基因的表達，從而抑制癌細胞的生長增殖，促進其死亡。目前有兩種 HDAC 抑制劑被批准用於治療 T 細胞淋巴瘤，這兩種藥物是 belinostat 和 romidepsin。2015 年另一種 HDAC 抑制劑 panobinostat 被批准用於治療多發性骨髓瘤。

口服型蛋白酶體抑制劑

早期被批准的蛋白酶體抑制劑都是通過注射服藥的，而 2015 年第一種口服性的蛋白酶體抑制劑 ixazomib 被批准用於治療多發性骨髓瘤，實際上它是作為三聯體藥物的一個組成部分被批准的，所謂三聯體藥物也即三種藥物同時給藥用於治療癌症，這種新藥很大程度上改善了無進展生存期等臨床效果，這種藥的突出優點是治療方便，只需每周服用一次，為口服型聯合用藥的發展打開了一扇大門。

未來：利用病人自身的免疫系統來更好的治療

血液腫瘤的治療的前景非常樂觀：酪氨酸激酶抑制劑還在不斷的發展，同時人們也在不斷地探索各種治療手段結合的治療方案，比如 TKI 與單抗藥物聯合治療，TKI 與免疫治療方法聯合用藥等，另外用於治療血癌的治療性抗腫瘤疫苗也在研究之中，展現出良好的治療效果。單克隆藥物的成功促使更多的研究者去發現新型的癌細胞表面抗原，然後製藥公司會針對這些抗原開發新型單抗。

方興未艾的免疫節點抑制劑在治療多種腫瘤就展現出較大的優勢，目前也有不少臨床研究正在評估這些藥物在治療血癌方面的效果，而 PD- 1 單抗 nivolumab 最近被批准用於治療霍奇金淋巴瘤，臨床研究顯示有接近 70% 的病人對 nivolumab 的治療有效，此藥對於那些其他藥物治療無效或者復發，以及接受過幹細胞移植治療後復發的患者是一個很好的選擇。

我們在其他癌症治療藥物的發展介紹中多次提到過繼承細胞免疫細胞療法：這種療法先從病人的身體上提取出免疫細胞，然後在體外將特定的癌細胞抗原呈遞給免疫細胞，再將處理過的免疫細胞接種回病人體內，這樣這些免疫細胞就能更好的識別和殺死這種特異的癌細胞。多項臨床研究顯示這種繼承細胞療法在治療多種血癌中展現出非常具有應用價值的治療效果。根據不完全的統計，目前有超過 400 種治療血癌的藥物正處於臨床研究階段，有這麼先進的治療方法和藥物正在研究中，血癌的治療前景非常的樂觀。