近日，Cell Death & Differentiation期刊在線發表了北京大學生命科學學院鄭曉峰研究組的題為「Deubiquitinating enzyme OTUB1 promotes cancer cell immunosuppression via preventing ER-associated degradation of immune checkpoint protein PD-L1」 的長篇研究文章。該研究發現去泛素化酶OTUB1通過調控免疫檢查點蛋白PD-L1的泛素化修飾來抑制PD-L1在內質網的降解，揭示了OTUB1-PD-L1信號途徑在調節腫瘤細胞免疫逃逸中的關鍵作用，表明特異性抑制OTUB1的活性和功能可能成為腫瘤免疫治療的潛在靶標。
程序性死亡配體1（PD-L1）和受體分子PD-1是免疫檢查點阻斷治療中的重要靶點。腫瘤細胞表面高表達的PD-L1分子與T細胞膜表面的PD-1特異性結合後抑制T細胞的活性和功能，進而促進腫瘤細胞逃避免疫系統的監視。因此，靶向PD-L1與PD-1兩者相互作用的抗體具有阻礙腫瘤細胞免疫逃逸的作用。目前這種策略在部分癌症中取得了較好的臨床治療效果，但大多數患者對PD-1/PD-L1抗體阻斷療法僅顯示15％-25％的有效率。所以，系統地揭示調控PD-L1表達水平的分子機制有助於進一步尋找提高臨床療效的策略。
該研究鑑定了一個新的PD-L1的正向調控因子去泛素化酶OTUB1，揭示了OTUB1 通過維持PD-L1蛋白的穩定性來調控腫瘤免疫的分子機制。OTUB1與PD-L1的胞內區段（ICD）特異性結合，依賴於其去泛素化酶的活性直接去除PD-L1 Lys-48連接的多聚泛素鏈，阻礙PD-L1蛋白在內質網的降解（ERAD）。OTUB1的缺失導致PD-L1蛋白的減少使得其與腫瘤表面的PD-1結合減少，並明顯增強了腫瘤細胞對免疫細胞（PBMCs）殺傷作用的敏感性。在4T1乳腺癌小鼠模型中，進一步證明OTUB1能夠正向調控PD-L1的蛋白水平，敲低OTUB1顯著增強小鼠的抗腫瘤免疫反應。生物信息學分析以及人類乳腺癌（BRCA）臨床病例的免疫組化分析結果顯示，OTUB1與PD-L1的豐度呈正相關，OTUB1的高表達與乳腺癌患者預後差呈現顯著相關性，表明OTUB1在未來乳腺癌患者的預後診斷中可作為分子標誌之一。
OTUB1通過阻礙PD-L1內質網降解調控腫瘤免疫抑制
該研究首次報導了去泛素化酶如何在內質網中調控PD-L1蛋白的豐度。內質網相關降解途徑不僅能通過降解錯誤修飾或錯誤摺疊的蛋白來調控內質網蛋白的質量，還可以參與對PD-L1等蛋白豐度的調節。本研究進一步揭示去泛素化酶OTUB1的生理作用，證明OTUB1在PD-L1糖基化之前保護其不被降解，參與ERAD對膜相關蛋白的數量調控，為深入了解PD-L1翻譯後修飾與免疫逃逸的調控機理以及闡明PD-L1的功能提供有用信息。
OTUB1調控腫瘤免疫逃逸模式圖
北京大學鄭曉峰課題組的博士研究生朱丹為Cell Death & Differentiation文章第一作者，鄭曉峰教授為文章的通訊作者。北大生科院博士後徐瑞丹和博士生黃新平也在該課題中做出了重要貢獻。該研究得到了國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金重點項目、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、生命科學學院、生命科學學院儀器中心以及鳳凰平臺的大力支持。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41418-020-00700-z
來源：北大生科院