腫瘤內在PD-L1調節機制的臨床研究意義

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腫瘤細胞常以遺傳不穩定為特徵，這有利於獲得新的突變，這種變異可以產生新的潛在抗原，從而引起免疫應答。因此，針對腫瘤細胞新獲得的抗原進行免疫介導治療是困難和複雜的。腫瘤細胞PD-L1的上調可以抑制效應T細胞的免疫功能，這種免疫效應可以通過幹擾PD-1/PD-L1軸在臨床上加以利用。由於促炎信號是誘導PD-L1的主要生理刺激，致癌信號可能與生理炎症信號產生協同作用增強PD-L1的表達。雖然霍奇金淋巴瘤（HL）對PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性已被證實，但PD-1在MPN中的臨床試驗仍在進行中。

與JAK2信號對PD-L1表達的作用一致，在黑色素瘤或者其他類型癌症中JAK1/2基因的缺失會導致腫瘤對PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥性，可以想像具有JAK2失活性突變的癌細胞在免疫治療中具有生存優勢，因為它們獲得了獨立於 JAK2/ PD-1軸的免疫反應機制，這一觀察具有重要的臨床意義，這樣攜帶JAK2缺失突變的腫瘤患者不會從PD-1/PD-L1軸抑制劑中受益。此外，癌細胞似乎可以通過激活致癌性JAK/STAT信號來有效地調整細胞增殖和免疫逃逸的內在過程。臨床上，在不同腫瘤中JAK2信號的激活狀態可能可以作為預測PD-1/PD-L1軸抑制劑敏感性的一種方式 (圖 1)。在某些惡性腫瘤中（多發性骨髓瘤、結直腸癌和非小細胞肺癌、髓母細胞癌），致癌信號與炎症信號特別是與腫瘤微環境中的幹擾素-γ（IFN-γ）促進PD-L1的表達。這些來自不同腫瘤實體的數據支持炎症和致癌信號之間的協調和維持腫瘤的免疫逃避。

一些致癌基因除了和炎症信號相互作用之外，還可以直接影響PD-L1的表達，比如RTKs、EGFR、ALK可通過多種機制影響PD-L1的表達，另外一些信號分子或者轉錄因子的激活也能影響PD-L1的表達。有很多與腫瘤細胞增殖相關的轉錄因子都被證明影響PD-L1的表達，包括MYC、NF-κB、c-Jun、STATs、(圖 2)。此外，在典型的癌症相關事件中轉錄因子HIF激活、P53缺失、PTEN缺失都能使細胞能夠應對腫瘤微環境中的氧氣供應減少，有助於降低基因組穩定性。另外的研究表明抑制CDK4可以通過減少泛素化和蛋白酶體的降解來增加PD-L1的表達。最新的研究表明除了PD-L1本身的表達之外，PD-L1的糖基化對維持蛋白的穩定性至關重要，目前尚不清楚致癌基因是否影響PD-L1的糖基化。PD-1/DL-L1軸只是許多腫瘤逃避免疫反應的內在機制之一，其他途徑包括PRC2和β-catenin可能也扮演重要角色。（圖2）

多項結合免疫治療和靶向治療的臨床研究正在被測試，包括PARP抑制劑、ALK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK1抑制劑、多靶向酪氨酸激酶抑制劑TKIs、抗VEGF-R抗體、HDAC抑制劑、BTK抑制劑、BRAF抑制劑和MEK抑制劑（表1）。這些研究不僅需要解決靶向治療對腫瘤PD-L1豐度的影響，還需要解決與免疫檢查點抑制劑ICI應答相關的其他因素的影響。例如，JAK1抑制itacitinib與pembrolizumab聯合運用的早期臨床試驗數據顯示，腫瘤內CD8+T細胞浸潤減少，反應率低於預期導致研究中斷。

針對PD-1/PD-L1軸的治療在各種癌症類型中產生了令人印象深刻的臨床效果。然而，尚存在的臨床問題是在許多患者中觀察到的初級耐藥和許多受試者最終發展起來的二級耐藥。因此，通過腫瘤基因突變或腫瘤抑制基因的缺失，更好地了解PD-L1的遺傳、表觀遺傳、轉錄、翻譯和翻譯後調節，可能有助於開發TKIs聯合PD-1/PD-LI軸抑制的合理治療方法。觀察表明RTK信號通過PD-LI增強免疫逃逸，TKI與免疫治療的結合可能比單一的治療方法都更有效。抑制致癌信號與免疫治療之間的協同作用已被報導用於黑色素瘤和腎細胞瘤。將某些激酶抑制劑與抗PD-1結合起來的免疫治療可能存在缺點，因為激酶抑制會降低PD-LI的表達，將抑制致癌信號與免疫治療結合起來可能會比抑制PD-1/PD-LI軸更成功。PD-LI對腫瘤免疫逃逸的貢獻可能因癌症類型而異，由於p53突變腫瘤的增加PD-LI的表達，p53復劑與ICI的結合也可能具有協同作用。提高對腫瘤PD-LI表達內在機制的了解，將有助於設計臨床試驗，合理組合RTK抑制劑、p53恢復劑、CDK抑制劑和抗PD-1免疫治療達到協同作用。