Cell Met|NAD+代謝調節腫瘤免疫逃避等新機制

責編 | 兮

近年來，免疫檢查點抑制劑在腫瘤免疫治療方面取得了突破性進展【1】。程序性死亡配體1 (PD-L1) 在多種癌症中高表達，並通過與其在T細胞表面的受體PD-1相互作用來調節免疫逃避，導致T細胞衰竭。PD-1/PD-L1軸抑制劑可顯著增強T細胞應答，並在多種晚期癌症中表現出顯著的臨床應答【1】。但臨床試驗數據顯示，抗PD-1/PD-L1抗體等免疫治療在實體瘤中的有效率低，僅20%左右。另外，長時間持續性的單一使用免疫檢查點抑制劑治療腫瘤並不能收到預期的療效，甚至容易引發免疫耐受。因此，尋找行之有效的療效預測標誌和聯合治療是提高腫瘤免疫治療效果和推進腫瘤精準免疫治療的重要方法【2】。

煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是生物體氧化還原反應中非常重要的輔酶，在包括代謝、衰老、細胞死亡、DNA修復和基因表達在內的各種生物學過程中起著至關重要的作用【3】。最近研究發現NAD+與腫瘤發生密切相關，NAD+會促進衰老細胞分泌促炎因子，刺激腫瘤細胞生長【4】。然而，NAD+代謝在免疫檢查點調節和免疫逃避中的作用尚不清楚。

2020年11月9日，第二軍醫大學東方肝膽外科醫院/國家肝癌科學中心王紅陽院士/楊文研究員團隊在Cell Metabolism上在線發表了題為 NAD+ metabolism maintains inducible PD-L1 expression to drive tumor immune evasion 的研究論文，揭示了NAD+代謝通過調節免疫檢查點PD-L1的表達，驅動腫瘤免疫逃逸的新機制，並提出了通過補充NAD+前體增強免疫治療耐受腫瘤對抗PD-1/PD-L1抗體治療敏感性的新策略。

（論文故事：NAD+調控腫瘤免疫存在兩面性，好比京劇臉譜的紅臉和白臉。白臉代表奸邪，預示NAD+促進腫瘤免疫逃逸的有害一面；紅臉代表忠義，預示NAD+增強免疫治療療效的有利一面）

在該研究中，王紅陽院士團隊以NAD+合成途徑中的關鍵限速酶NAMPT為切入點，發現了NAD+代謝可通過CD8+ T細胞依賴的方式驅動腫瘤免疫逃避。機制上，NAD+-α-酮戊二酸途徑可通過激活TET1促進幹擾素γ信號途徑進而上調PD-L1的表達。更為重要的是，動物實驗和臨床數據分析發現，高表達NAMPT的腫瘤對抗PD-1/PD-L1抗體的治療更敏感；對於抗PD-1/PD-L1抗體治療耐受的腫瘤，通過補充NAD+前體（NMN）可顯著增強治療的敏感性。

該研究具有重要的臨床意義，腫瘤NAMPT表達可能作為預測免疫治療療效的生物標誌物，補充NAD+聯合抗PD-1/PD-L1抗體的方案可為免疫治療耐藥的腫瘤提供了一種新的治療策略。

東方肝膽外科醫院/國家肝癌科學中心王紅陽院士、楊文研究員為該論文共同通訊作者，研究實習員和研究生呂洪偉、呂桂帥、陳賜安為共同第一作者。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.021

參考文獻

1. Ribas, A. & Wolchok, J.D. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science, 359:1350-1355.

2. Gibney, G.T., Weiner, L.M., & Atkins, M.B. (2016). Predictive biomarkers or checkpoint inhibitor-based immunotherapy. Lancet oncology, 17: e542-e551

3. Ryu, K. W., Nandu, T., Kim, J., Challa, S., DeBerardinis, R. J., & Kraus, W. L. (2018). Metabolic regulation of transcription through compartmentalized NAD+ biosynthesis. Science, 360(6389), eaan5780.

4. Nacarelli, T., Lau, L., Fukumoto, T., Zundell, J., Fatkhutdinov, N., Wu, S., ... & Noma, K. I. (2019). NAD+metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome. Nature cell biology, 21(3), 397.